|
2例乙肝患者因长期服用克立夫定（Clevudine）所致肌病的发病过程、临床表现及可能机制，从而引发了对核苷（酸）类似物长期应用副作用的讨论。同期还配发了美国知名肝病学家骆（Lok）教授的特别述评（J Hepatol 2009, 51:787）。克立夫定于2006年获准在韩国上市，用于慢性乙肝的治疗，但之后出现的许多严重不良事件报告，使得Pharmasset公司自愿终止了克立夫定在美国的Ⅲ期临床试验。 这2例乙肝患者均为女性，其肌病的临床症状分别出现于克立夫定治疗12个月和10个月后。克立夫定相关肌病的诊断分别在治疗开始后第18个月和13个月后作出。患者的血清肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶水平均有升高，但未发生乳酸酸中毒，其肌电图检查结果与慢性肌病表现相一致，无神经损害的证据。肌肉活检结果显示，肌纤维坏死，炎症细胞浸润，但电镜检查未见线粒体损伤。克立夫定治疗停止后，患者的肌肉相关症状消失。
患者在开始克立夫定治疗12个月时出现肌病症状，在16个月时被诊断为肌病，遂给予激素对肌病进行治疗。在克里夫定治疗18个月时，由于患者的肌肉症状没有改善，而终止了克立夫定和泼尼松龙治疗。2个月后患者报告其肌无力症状有所改善，且血清肌酸激酶水平也恢复正常。 克立夫定不良事件剖析 克立夫定是一种强效的、具有持久抗HBV活性的核苷类似物，其结构与非阿尿苷、拉米夫定以及替比夫定相似。克立夫定短期应用安全性良好，迄今为止，已发表的5项克立夫定临床试验结果均显示，患者接受治疗24周后，未见严重不良事件发生。 但是克立夫定有一个特性，就是其治疗停止后的病毒学反弹具有延后性。研究显示，克立夫定半衰期约为70小时，从而导致药物蓄积的问题。这在部分程度上解释了，为何药物毒性均出现在长期应用过程中（12个月），而早期（4~24周）却没有表现。今年6月《肝脏病学》发表的另一位韩国学者硕（Seok）的报告显示，7例乙肝患者也是在应用克立夫定后第8~13个月后才出现严重肌无力（Hepatology 2009, 49:2080）。 其他核苷类似物长期应用的副作用 与克立夫定结构相似的替比夫定和拉米夫定，也同样有致肌病的不良事件报告。全球Ⅲ期临床（GLOBE）试验104周数据显示，在接受替比夫定治疗的患者中，CK水平升高3或4级（CK水平＞7倍正常上限）者占12.9%（88/680例），接受拉米夫定治疗患者中这一比例为4.1%（28/687例）。还有研究报告，替比夫定与周围神经病变相关，特别是在与聚乙二醇干扰素联合应用的情况下。 研究显示，阿德福韦酯与替诺福韦均能引起肾毒性与肾小管损伤，此外，替诺福韦还与骨矿物质密度下降有关。临床前研究提示，在啮齿类动物中，当剂量增加到获得批准剂量的30倍时，恩替卡韦与多种肿瘤相关。虽然目前未见恩替卡韦相关严重不良事件的报告，但还缺乏长期监测数据。 （艾彤） 国外专家观点 保持清醒 权衡利弊 美国密歇根大学 Anna S.F. Lok 在过去十年中，口服核苷（酸）类似物的应用使得乙型肝炎的治疗取得了重大进展，这鼓励了很多学者，从而建议拓宽治疗的人群，进一步纳入那些静止期或者肝病活动性较弱的患者。克立夫定相关肌病的报告对我们来说是一个警示，它提醒我们，在决定开始治疗前，应该权衡治疗的利益与风险。 虽然药物获批的程序是非常严格的，但如果其不良事件发生率很低，或者药物被用于临床试验以外的人群，或者不良事件发生在长期用药期间，那么在临床前试验或临床试验期间，其药物毒性就可能检测不到。而最后一种情况尤为重要，因为大多数应用核苷类似物的乙肝患者，都需要长期治疗，至少4~5年，有些甚至要终生治疗。 国内专家观点 关注药物上市后引起的不良反应 上海市静安区中心医院 姚光弼 克立夫定是一种氟基嘧啶类似物，其化学名为L-氟甲基阿糖尿嘧啶核苷（L-FMAU）。体外实验、动物模型和人类研究均证明，克立夫定具有显著抑制HBV复制作用，其特点之一是，停药后HBV的反弹缓慢，因而可较长时间抑制HBV复制。 今年4月，由于肌病不良事件，克立夫定在美国的Ⅲ期临床试验（QUASH）被终止。19年前，同样作为一种含氟嘧啶，氟碘阿糖胞苷（L-FIAU）就曾因乳酸性酸中毒和死亡不良事件被终止临床试验。此次的事件再度提醒我们，在长期用药时，要重视监测药物引起的不良反应。治疗艾滋病的核苷类药物齐多夫定也是在上市后被发现可引起肌病的不良反应。 目前在获批用于治疗乙肝的核苷类似物中，超过5年的随访资料不多。因此，在上市后的应用中要多加留心，制药公司应做好上市后的监察，临床医师应将治疗中发现的不良反应及时上报国家药品监督部门。 |
