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酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的4大策略

2009-09-27 10:31:08 作者：新特药房来源：新特药网浏览次数：61 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 导读：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）失败后的处理策略、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后化疗的补救方案、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后放疗的应用、酪氨酸激酶抑制剂 ...

导读：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）失败后的处理策略、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后化疗的补救方案、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后放疗的应用、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后新的TKI的应用。

   酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的相关应用：

   1、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）失败后的处理策略
关于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）失败后应如何处理的文献报道不多，目前国内外正在开展相关的临床研究。在本届大会上，福建省肿瘤医院呼吸内科黄诚教授、中国医学科学院肿瘤医院放疗科王绿化教授、华中科技大学同济医院肿瘤中心于世英教授就这方面的内容作了专题报告。

   2、TKI治疗失败后化疗的补救方案
   黄教授首先回顾了表皮生长因子受体（EGFR）TKI吉非替尼和厄洛替尼治疗晚期NSCLC的临床研究现状。INTEREST、BR.21研究奠定了吉非替尼、厄洛替尼在二线治疗中的地位。TRUST研究显示，女性、腺癌、不吸烟和亚裔患者能从厄洛替尼二线治疗中更多获益。IPASS研究显示，EGFR突变型患者比EGFR野生型患者更能从吉非替尼一线治疗中获益。
   关于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗失败后化疗的补救方案，台大医院有一项回顾性分析。该研究共纳入195例吉非替尼一线治疗失败后的晚期NSCLC患者，对其中95例进行EGFR检测，61例为EGFR突变型。患者接受厄洛替尼、化疗（吉西他滨、紫杉醇和长春瑞滨）联合或不联合铂类治疗的总有效率（RR）为14.4%，总生存（OS）期为12.2个月。其中,患者接受紫杉醇联合铂类治疗的RR显著优于接受厄洛替尼治疗（50.0%对5.6%），EGFR突变型患者接受吉西他滨联合顺铂二线治疗的OS优于厄洛替尼治疗（27.1个月对10.0个月）。因此，TKI一线治疗失败后，能够耐受化疗的晚期NSCLC患者可从化疗中获益，选择含铂方案较非含铂方案有更好的疗效。
    关于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）二、三线治疗失败后的补救方案，2009年美国国立综合癌症网路（NCCN）指南指出，应根据患者一般状况选择较温和方案、单药化疗或临床试验药物。吴一龙教授一项Ⅱ期临床研究纳入31例化疗和吉非替尼治疗失败的NSCLC患者，接受多西他赛补救治疗的RR为12.9%，1年OS率为40.6%。

   3、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后放疗的应用
   酪氨酸激酶抑制剂（TKI）二、三线治疗失败后的放射治疗主要是姑息性治疗，如骨转移的疼痛放疗、脑转移的放射治疗及缓解局部压迫的放射治疗等。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗晚期NSCLC失败后的放射治疗仍以姑息治疗为主，虽然IPASS研究显示EGFR-TKI用于EGFR突变一线治疗的RR约达70%，但能否用于早期NSCLC治疗还有待前瞻性研究的检验。
   王教授指出，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后放疗应用的研究方向主要是TKI作为早期（Ⅰ、Ⅱ期）、局部晚期（ⅢA、ⅢB期）NSCLC一线治疗失败后，如何进行放疗、同期放化疗和（或）手术治疗的选择。
    王教授结合分子靶向药物与放疗联合的理论基础，指出分子靶向药物与放疗在分子作用机制上存在互补的交互作用。体外试验显示，EGFR阻断剂联合放疗可提高放疗敏感性。2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了一项全脑放疗联合吉非替尼治疗21例脑转移NSCLC患者的总RR为81%，PFS为9个月，OS为13个月，患者耐受性良好。在肺癌等其他肿瘤中，联合分子靶向药物和放疗的研究尚在进行中。

   4、TKI治疗失败后新的TKI的应用
   吉非替尼和厄洛替尼作为晚期NSCLC的二、三线药物，治疗的中位PFS为6~8个月，于教授就此类TKI受益患者疾病进展后如何选择新的EGFR-TKI及多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物进行了详细介绍。
   日本解良（Kaira）等综合分析了11份EGFR-TKI治疗NSCLC的临床报告，其中106例患者（主要是亚洲人、女性、腺癌和从不吸烟者）在吉非替尼治疗失败后，接受厄洛替尼治疗的总RR为29.2%。EGFR突变状态对疗效无影响，而既往接受吉非替尼治疗疾病稳定＞6个月或PFS＞6个月的患者，接受厄洛替尼治疗有明显获益。多项小样本临床报告显示，吉非替尼治疗失败后，约10%~20%的小部分患者可通过厄洛替尼治疗获益，疗效与病理类型、吸烟史、既往吉非替尼疗效有关。因此，在吉非替尼治疗失败后，腺癌、不吸烟、既往吉非替尼治疗获益的患者可考虑应用厄洛替尼治疗。厄洛替尼失败后选择吉非替尼尚缺乏临床研究报道，仅少数个例报告，尚无充足的证据说明厄洛替尼治疗失败后应用吉非替尼能获益。
   酪氨酸激酶是细胞信号转导通路的关键酶，在肿瘤细胞、血管内皮细胞及肿瘤血管的生成中具有重要作用，寻找多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可能使酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后的患者获益。席勒（Schiller）等报告，索拉非尼三线用于化疗失败后的NSCLC患者的PFS为3.6个月，显著优于安慰剂组的2.0个月，目前该研究正在进行中。舒尼替尼治疗60例晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验显示，RR为11.1%，PFS为12周，OS为23.4周。TKI治疗NSCLC失败后选择多靶点TKI如索拉非尼、ZD6474的研究正在进行中，有待进一步的研究数据。