当前位置：药品说明书与价格首页 >> 综合药讯 >> 血必净注射液对体外循环期间细胞因子TNF-α和IL-6的影响

血必净注射液对体外循环期间细胞因子TNF-α和IL-6的影响

2009-10-16 12:52:06 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：76 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】　　目的观察血必净注射液对体外循环(CPB)期间肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的影响。方法选择30例心脏瓣膜置换术患者，随机分成实验组和对照组(每组15例)。实验组患者于术 ...

关键字：血必净注射液体外循环炎性反应综合征细胞因子 TNF-α IL-6

【摘要】　　
目的观察血必净注射液对体外循环(CPB)期间肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的影响。方法选择30例心脏瓣膜置换术患者，随机分成实验组和对照组(每组15例)。实验组患者于术前晚、CPB前分别予血必净注射液100mL静滴，对照组予生理盐水静滴。于CPB前、CPB 30min、CPB停机、停机后2h、6h、24h采用放射免疫法测定两组血清中TNF-α和IL-6的浓度。结果实验组TNF-α、IL-6血清浓度较对照组降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。结论血必净注射液能减少CPB期间TNF-α和IL-6的释放，减轻全身炎性反应的程度。

【关键词】血必净注射液体外循环炎性反应综合征细胞因子 TNF-α IL-6

The Effects of Xuebijing Injection on Cytokines TNF-α，IL-6 During Cardiopulmonary Bypass

(Dept. of Cardiothoracic Surgery，the Affiliated Hospital of Ningxia Med. Coll.，Yinchuan 750004)

Abstract：Objective To investigate the effects of Xuebijing injection on tumor necrosis factor-alpha(TNF-α)and interleukin-6(IL-6)during cardiopulmonary bypass(CPB)． Methods Thirty patients undergoing valve replacement were randomly divided into Xuebijing group and control group(15 in each group)．In Xuebijing group，intravenous drip of 100 ml of Xuebijing injection were given at night before operation and before CPB，respectively，while in control group 0.9％ NaC1 solution was given as a placebo．Blood samples were taken before CPB，30min after CPB and 0h，2h，6h，24h after the end of CPB. The serum levels of TNF-α and IL-6 were measured by radioimmunoassay method in two groups．Results The serum levels of TNF-α and IL-6 in Xuebijing group were significantly lower than that in control group(P＜0.01). Conclusion The study demonstrated that Xuebijing injection could reduce the release of TNF-α，IL-6 and inhibit systemic inflammatory response syndrome(SIRS) during CPB.

Key words：Xuebijing injection；cardiopulmonary bypass；systemic inflammatory response syndrome；cytokines；tumor necrosis factor-α；interleukin-64

近年来，随着体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)技术的不断改良，心内直视手术的安全性得到了很大提高。但CPB后患者的器官损害仍是临床医生面临的一个重要问题。研究认为器官损伤主要是由全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)所致。临床实践中如何有效预防与控制CPB激发的SIRS，对保证心脏手术的安全非常重要。血必净注射液是由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材提取物红花黄色素A、丹参素、阿魏酸、芍药苷等活性成分制成的中药复方注射液。具有拮抗内毒素及炎性介质的作用，国内已用于防治SIRS、MODS等危重病的治疗，获得良好疗效。而血必净注射液能否减轻由CPB引起的SIRS，国内外尚未见报道。本实验旨在通过观察静脉用血必净注射液对CPB期间患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的影响，探讨血必净注射液能否减轻由CPB引起的SIRS的程度。

1 资料和方法

1.1 一般资料和分组

选择30例择期低温CPB下行心脏瓣膜置换术的心脏病患者(系宁夏医学院附属医院胸心外科2005年10月到2006年3月期间的住院患者)，并排除冠心病、肝肾功能不全者。瓣膜风湿性病变27例，主动脉瓣退行性变2例，主动脉瓣先天畸形1例。其中1例置换生物瓣，余患者均置换机械瓣。随机分成实验组和对照组，每组各15例病人。两组患者一般情况见表1。表1 两组患者一般临床资料（略）

1.2 给药方法

　　征得患者和家属同意后，实验组患者于术前晚、CPB前分别予血必净注射液(天津红日药业股份有限公司生产，批号050502)100mL加入生理盐水100mL中静脉滴注；对照组患者于术前晚、CPB前分别予生理盐水200mL静脉滴注。

1.3 CPB及手术方法

患者麻醉完成后，采用胸部正中切口入路。CPB预充液采用复方氯化钠、血浆、白蛋白、全血或红细胞悬液，另外加入抑肽酶等。肝素化抗凝采用静脉内推注肝素4mg /kg，维持激活全血凝固时间(activated clotting time，ACT)＞700s。常规行上、下腔静脉插管，或右房、升主动脉插管，常规建立CPB。应用体外循环机(Jostra HL20)及膜式氧合器(Medtronic 541)行中低温(28℃)心肺转流术，心肌保护采用间断正向(经主动脉根部或冠状动脉口)灌注冷高钾氧合血停跳液，20～30mL/kg，30min后根据患者情况重复灌注。CPB中维持平均动脉压50～80mmHg，升主动脉阻断(aortic cross clamp，ACC)，在心脏完全停跳下行MVR、AVR或DVR，心内操作完成后，左心充分排气，开放升主动脉，心脏复跳。复温至鼻温36～37℃，心肌红润，心脏收缩有力，循环指标稳定后脱离CPB。CPB结束后，用鱼精蛋白中和肝素，鱼精蛋白用量为1∶1肝素量。病人术后入ICU进行监护治疗。循环稳定，动脉血气无异常，自主呼吸恢复好后拔除气管插管。

1.4 观察指标和检测方法

分别于CPB前(t1)、CPB30min(t2)、CPB停机(t3)、停机后2h(t4)、6h(t5)、24h(t6)抽取桡动脉血4mL，加入试管中。血样采集后离心(3000 转/分)10min，获取1.0mL血清，加入10μL抑肽酶，分装于无菌密封的试管中，摇匀，标号，置入-80℃低温冰箱保存，待检测。用TNF-α放射免疫分析药盒(北京北方生物技术研究所生产，批号20060320)、IL-6放射免疫分析药盒(北京北方生物技术研究所生产，批号20060320)放免法(中佳光电 GC-1200 γ放射免疫测定仪)测定血清中TNF- α、IL-6的浓度。

1.5 统计学方法

数据资料以(±s)表示。显著性检验采用SPSS 12.0统计软件微机处理。两样本均数间比较采用t检验，组间比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术中的CPB、ACC时间及术后机械通气时间(见表2)表2 实验组和对照组患者术中、术后临床资料比较(略)

所有患者均手术顺利，安全度过ICU监护期，并痊愈出院。两组患者术中的CPB、ACC时间及术后机械通气时间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 两组患者不同时间点血清TNF-α、IL-6的变化(见表3)表3 实验组和对照组患者不同时间点血清TNF-α、IL-6浓度的变化(略)

实验组和对照组的TNF-α血清水平在CPB开始后，均逐渐升高，至CPB结束后2h达到高峰，CPB后24 h TNF-α仍维持在很高的水平，实验组TNF-α血清水平较对照组降低，差异有统计学意义(P＜0.01)；实验组和对照组的IL-6血清水平在CPB开始后，均逐渐升高，至CPB结束后6h达到高峰，然后逐渐下降，实验组IL-6血清水平较对照组降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。

3 讨论

CPB可通过多种因素诱发SIRS，包括(1)血液与管道等异物接触激活炎性反应；(2)CPB过程中，心、肺等多脏器的缺血再灌注损伤；(3)肠道菌群移位引起的内毒素血症；(4)手术创伤。其中血液与管道等异物接触被认为是主要原因［1］。CPB期间SIRS的产生和发展是一个极其复杂的级联过程，其很大程度上是由促炎细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8等)的水平决定的。细胞因子的水平高低直接反映CPB后SIRS的严重程度［2］。研究显示，促炎细胞因子对心脏和其它器官产生有害影响，可以改变心肌收缩力、降低周围血管阻力、增加肺血管阻力，引起CPB术后的心功能、血流动力学和呼吸功能的改变。CPB中细胞因子的变化与CPB术后并发症密切相关［3］。

血必净注射液具有强效抗内毒素作用，也有强效拮抗内毒素诱导单核巨噬细胞产生的内源性炎性介质失控性释放作用，可改善弥散性血管内凝血(DIC)的凝血机制异常，提高超氧化物歧化酶活性，同时能够调节过高或过低的免疫反应，保护和修复应激状态下受损的脏器。血必净注射液可降低脓毒症患者的血清TNF-α、IL-6水平［4］。动物实验提示血必净注射液通过抑制TNF-α、白介素-1β的基因表达，减弱了过度的炎症反应，从而起到保护肺脏的作用［5-6］。

TNF-α血浆浓度升高现象出现在转流后的CPB早期，以此推断，TNF-α是CPB作用下诱发产生的较早的细胞源性炎性介质，是诱导启动炎性反应过程中一个重要细胞因子。CPB中TNF-α的循环水平，在CPB术后并发症中起轴心作用，主要与心脏功能不全和血流动力学不稳定有关［7］。高水平的TNF-α可以显著改变左室的运动功能，引起左室射血功能和血压下降，心率增快及全身的血管阻力降低，导致CPB术后低心排血量综合征。患者血清TNF-α水平升高与左室射血分数成负相关［8］，且TNF-α的升高提示心脏病预后不良［9］。有研究认为TNF-α血浆水平在CPB后2h出现第一次高峰，18～24h出现第二次高峰，48h后基本降至正常水平［10］。本实验未测定CPB后48h的TNF-α血清水平，但CPB后24h内的结果与其相近。

IL-6血浆浓度的升高可致内源性介质的释放，诱导急性期炎症反应的发生［11］，诱导其它免疫因子和内分泌因子的广泛释放。IL-6浓度在CPB期间增高是由于手术打击和CPB本身造成的侵袭，导致血管活性物质的释放、肠壁血管收缩、肠道通透性增加、肠道内毒素转移至血中所致。

目前认为IL-6释放迟于炎症级联反应，它依赖于其它炎症因子的上行调节。CPB中IL-6主要与心肌功能不全有关［10］，它产生于缺血的心肌，并引起再灌注后中性粒细胞浸润的心肌损害，导致CPB术后左室壁的运动功能障碍。Wan等［12］研究认为IL-6可以反映CPB术后炎症反应的程度。有研究证明IL-6的血浆水平在CPB后即开始升高，4～6h后达高峰［13］。本实验的结果与其基本相符。

TNF-α、IL-6是CPB期间引起SIRS的两个关键细胞因子，能够反映CPB术后炎症反应的程度。本实验中实验组患者血清TNF-α、IL-6水平较对照组患者的水平降低，差异有统计学意义，因此可以认为血必净注射液能够减轻CPB期间SIRS的程度。

【参考文献】
［1］Pintar T，Collard CD. The systemic inflammatory response to cardiopulmonary bypass［J］. Anesthesiol Clin North America，2003，21：453-464.

［2］Mcbride WT，Armstrong MA，Crockard AD，et al . Cytokine contrasting response between patients and isolated CPB circuits［J］. Br J Anaesth，1995，75：724-733.

［3］Mann DL. Congestive Heart Failure. Second Edition［M］. Philadelphia：Lippincott Williams &Wilkins，2000：213-228.

［4］梁显泉，李志军，刘红栓，等. 血必净注射液治疗脓毒症42例［J］.中国中西医结合急救杂志，2005，12(4)：251-252.

［5］刘继英，李瑾，王学谦.血必净注射液对急性肺损伤大鼠肿瘤坏死因子基因表达的影响［J］.天津医药，2001，29(3)：165-167

［6］刘继英，李瑾，王学谦.血必净注射液对急性肺损伤大鼠白介素-1β因子基因表达的影响［J］. 中国中西医结合外科，2001，7(3)：151-154.

［7］Ohkawa F，Ikeda U，Kanbe T，et al. Effects of inflammatory cytokines on vascular tone［J］. Cardiovasc Res，1995，30：711-15.

［8］陈亚丽，王士昌，赵维江. 充血性心力衰竭患者血清细胞因子变化与肾素血管紧张素系统相关性的研究［J］. 临床心血管病杂志，2001，17(1)：26-27.

［9］钱方毅. 重视心力衰竭发病机制中的神经内分泌细胞因子系统的研究［J］. 中国循环杂志，2001，16(4)：243-251.

［10］Hennein HA，Ebba H，Rodriguez JL，et al. Relationship of the proinflammatory cytokines to myocardial ischemia and dysfunction after uncomplicated coronary revascularization［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1994，108(1)：626-635.

［11］Brull DJ，Sanders J，Rumley A，et al. Impact of angiotensin converting enzyme inhibition on post-coronary artery bypass interleukin 6 release［J］. Heart，2002，87：252-255.

［12］Wan S，Desme JM，Barvais L，et al. Myocardium is a major Source of proinflammatory cytokines in patient undergoing cardiopulmonary bypass［J］. J Thorac Cardiovase Surg，1996，112(3)：8062-8111.

［13］Axel Franke，Wolfgang Lante，Volker Fackeldey，et al. Proinflammatory cytokines after different kinds of cardio-thoracicsurgical procedures：is what we see what we know?［J］. European Journal of Cardio-thoracic Surgery，2005，28：569-575.