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细胞因子的临床应用

2010-03-08 14:48:08 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：47 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 目前发现的细胞因子种类很多，仅白细胞介素类物质就已超过20种，真正可供临床应用者并非很多，最常应用者有以下几种：（1）干扰素：干扰素是1957年从病毒感染的细胞上清液中发现的第一个细胞因 ...

目前发现的细胞因子种类很多，仅白细胞介素类物质就已超过20种，真正可供临床应用者并非很多，最常应用者有以下几种：

      （1）干扰素：干扰素是1957年从病毒感染的细胞上清液中发现的第一个细胞因子，当时就已证明它具有抑制病毒复制的生物活性，干扰素也是第一个广泛应用于临床并取得明显疗效的细胞因子。目前多用于肿瘤、病毒感染及免疫调节的治疗。其副作用主要为发热及影响骨髓造血功能，停用后可恢复。但长期应用干扰素，可诱导体内产生抗干扰素抗体，使治疗效果减弱。

      （2）集落刺激因子：在进行造血细胞的体外研究中发现，一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落，这些因子被命名为集落刺激因子（CSF），根据其作用对象，进一步命名分为粒细胞－CSF，巨噬细胞－CSF，粒细胞和巨噬细胞－CSF及多集落刺激因子，后证明所谓多集落刺激因子就是白细胞介素3。不同的CSF对不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞起促进增殖分化作用是血细胞繁盛必不可少的刺激因子。当然，刺激红细胞增殖的红细胞生成素，刺激造血干细胞的干细胞因子，刺激胚胎肝细胞的白血病抑制因子及刺激血小板的血小板生成素等，也可包括在集落刺激因子范畴。有关集落刺激因子的临床应用，目前以粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素的报道最多，常用于各种原因的血细胞减少症，如再生障碍性贫血等，肿瘤放化疗的辅助治疗等。促红细胞生成素由于其可增加红细胞的携氧能力，增加体力，已成为一个新的兴奋剂，在体育竞赛中使用，因此对促红细胞生成素的监测已成为反兴奋剂的新课题。

      （3）白细胞介素类：白细胞介素(interleukin)的原义是指介导白细胞间相互作用的一类细胞因子，1979年第二届淋巴因子国际会议上正式确定了白细胞介素的命名方法及标准，此后，每年都发现新的白介素，至2000年，已经正式命名的白介素为21种。研究表明，白介素不但介导白细胞间的相互作用，还参与其他细胞的调节，并相互影响，相互制约，由此构成了一个开放的，复杂的细胞因子调节网络。例如神经－内分泌－免疫网络就是由各个系统分泌的细胞因子相互作用而联系的，对细胞因子网络的研究不但会丰富免疫治疗手段，也会使我们更加深入的认识免疫系统复杂而精确的调节机制。

      白介素的临床应用以白介素2最为广泛。白介素2是由辅助性T细胞分泌并参与多种免疫过程的因子。由于辅助性T细胞既是白介素2的产生细胞，又是白介素2 作用的靶细胞，因此呈现正反馈现象，即少量的白介素2可引发强烈的免疫反应，这也是细胞因子的自分泌现象。自从美国学者Rosenberg发现白介素2诱导的淋巴细胞具有强烈的肿瘤细胞杀伤能力（LAK）以来，白介素2的应用就更加广泛，尤其对于肿瘤和病毒感染的治疗，取得了一定的效果。但是，白介素2的体内半衰期极短，有研究认为其体内半衰期仅为20分钟，因此，目前应用多主张大剂量连续输注，增加了费用并导致使用的不便。而且大剂量使用白介素2还有诸如发热，水肿，骨髓抑制等副作用。

      其他白介素的使用则远不如白介素2广泛，临床报道的仅有白介素3用于治疗血液系统疾病，白细胞介素5用于治疗寄生虫感染，白细胞介素12用于纠正艾滋病后者的TH1细胞进行性减少，白介素4和白介素13可诱导B细胞发生免疫球蛋白重链的类别而分泌Ig，因此抑制这两种因子的活性可预防I型超敏反应的发生，抑制白介素6活性，可治疗某些自身免疫病如慢性肾小球肾炎，银屑病等。

      （4）肿瘤坏死因子：肿瘤坏死因子是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子，可直接诱导肿瘤细胞的凋亡，根据其结构和来源又可分为两类，即由单核巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子－α和由活化的T细胞产生的肿瘤坏死因子－β，后者即旧称淋巴毒素，临床用于肿瘤治疗者为前者。最近还发现了肿瘤坏死因子家族的一些新成员，但尚未见到临床应用的报道。包括肿瘤坏死因子－α又称恶病质素，大剂量应用于人体后面积引起恶病质状态，表现为进行性削瘦、脂肪重新分布等。

      （5）趋化因子：趋化因子是一组具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应，他们多为小于100个氨基酸的小分子多肽，根据结构可主要分为4个趋化因子亚家族：CXC、CCC、C、CX3C亚家族，其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。CXC家族成员多数基因定位于第4对染色体，包括白细胞介素8、IP－10（IFN inducible protein-10）等，CC家族成员多数基因定位于第17对染色体，包括MIP－1α，β(macrophage inflammatory protein)、 MCP-1(macrophage chemotactic protein)、RANTES(regulated upon activation、normal T expressed and secreted)等。C家族只有一个成员 lymphotactin，基因定位于1号染色体。CX3家族也只有一个成员fractalkine(neurotactin)，基因定位于第16对染色体。

      （6）生长因子：生长因子的作用范围极其广泛，可促进机体不同细胞的生长，可以认为，人体的生长发育与形形色色的生长因子密切相关。在机体发育期尤其明显。在胚胎期和新生期的动物体内可发现多种生长因子，如促肝细胞生长因子，神经细胞生长因子等等，一旦进入成年期，机体生长减缓，生长因子基因关闭，体内生长因子含量明显下降，甚至消失。当机体细胞受到损伤大量死亡时，生长因子基因活化，重新释放大量相关的生长因子，以保证损伤的修复。体液生长因子的缺乏，会直接影响机体的发育和功能因此对于此类患者，生长因子的使用是唯一有效的治疗手段，随着科学研究的进步，将生长因子基因转导入相应的靶细胞，使其恢复功能，可能是更有希望的方向。

      （7）胸腺制剂：我们的免疫系统会随年龄的增长而衰老，最新研究表明，人体内最先衰老的器官就是免疫器官－胸腺，有研究证明，胸腺从人出生后不久即已开始衰老。至18岁后基本丧失功能。此后，血循环中一群称为长命淋巴细胞的免疫活性细胞代替胸腺行使功能。但这些长命淋巴细胞的平均寿命也只有30年，即进入中年（约为48岁左右），后，长命淋巴细胞开始死亡，此种并非疾病而致，而是一种主动的自然死亡，又称为细胞凋亡或细胞自杀。随着这些细胞数目的陆续减少，免疫应答能力尤其是细胞免疫能力逐渐下，导致频发的病毒或胞内菌感染，而抑制性T细胞的功能衰退，则极易导致自身免疫病的发作，一项调查表明，60岁以上人群中，血清自身抗体浓度增高，种类增多，就是自身免疫反应的后果。对于此种情况，应用胸腺制剂如胸腺肽、胸腺素、胸腺5肽等都会取得良好的效果。但目前胸腺制剂多为混合物，其结构尚不明确，胸腺5肽则具有结构明确，作用特异的优点。

（8）其他：临床常用者如转移因子，胎盘因子等，都属于免疫活性细胞的分泌产物，临床应用也有一定效果。但由于对其结构及作用机理尚未完全阐明，故影响其进一步的广泛应用。