|
【摘 要】 目的 观察笔式诺和灵30R治疗口服磺脲类药物继发性失效的Ⅱ型糖尿病患者的临床疗效及安全性，血糖控制后胰岛素抵抗情况。方法 对43例Ⅱ型糖尿病口服磺脲类药物继发性失效的患者在控制饮食及运动治疗的基础上加用笔式诺和灵30R皮下注射，每日2次，控制达标后再治疗3周，分别查治疗前后的空腹血糖、餐后血糖、C肽、血脂、肿瘤坏死因子-α。结果 本治疗组患者的空腹血糖、餐后血糖在治疗后显著下降(P<0001)，糖化血红蛋白由987±106%下降到788±203%(P<001)。治疗后的肿瘤坏死因子-α较治疗前有明显下降(P<001)。但治疗前后C肽及血脂无明显上升。结论 提示笔式诺和灵30R可有效控制口服磺脲类药物继发性失效的Ⅱ型糖尿病患者的血糖，通过降低肿瘤坏死因子-α，可改善胰岛素抵抗，且对C肽及血脂无明显影响。
【关键词】 Ⅱ型糖尿病 诺和灵30R 肿瘤坏死因子-α
Ⅱ型糖尿病随着病程及服药的时间延长或其它原因，口服磺脲类药物逐渐失去其降糖效果，此时为了控制血糖我们可能不得不用胰岛素，但胰岛素种类繁多，我们如何选择则是临床的难点。诺和灵30R是一种人工基因合成混合胰岛素，在临床实践中我们选用了它，且取得理想的疗效，现在报告如下：
1 资料与方法
11 临床资料 43例口服磺脲类药物继发性失效的Ⅱ型糖尿病患者均为本院内分泌科2000年7月～2002年3月间的住院病人，其Ⅱ型糖尿病诊断符合1997年WHO关于糖尿病诊断标准。口服磺脲类药物失效的标准：在控制饮食及运动的基础上，原经磺脲类药物治疗有效，后经每日口服优降糖15 mg治疗2周，空腹血糖（FBG）>100 mmol/L，餐后2小时血糖（2 hPBG）>111 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA.）>90%，同时可除外感染等各种应激因素。按治疗顺序分为治疗前和治疗后两组。43例病人，男性20例，女性23例；年龄（5526±533）岁；糖尿病病程（1224±456）年；所有患者均排除糖尿病周围神经病变、视网膜病变、早期肾病等合并症。
12 治疗方法 43例病人控制饮食及运动治疗的基础治疗不变，停用口服降糖药物。用笔式诺和灵30R皮下注射，每天2次，控制血糖达标后，再稳定治疗3周，维持血糖达标状态。
13 观察指标 每天用雅培血糖仪查空腹及餐后血糖。查治疗前后的空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血蛋白、血脂指标、C肽、肿瘤坏死因子-α等。
131 血糖及一般指标 治疗前后的空腹血糖、餐后2小时血糖、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白均用OLYMPUS AU600型自动生化检测仪检查。
132 治疗前后的糖化血红蛋白 用拜耳公司DCA2000型糖化血红蛋白分析仪检查。
133 治疗前后的C肽水平、肿瘤坏死因子-α用美国雅培公司AXSYM型自动免疫检测仪及相应的试剂盒检测(药盒购自美国DPC公司，批间误差CD＜5%。
14 血糖控制标准 空腹血糖（FBG）
15 统计学处理 本观察所有数据用均数（±s）表示，全部运算用SAS软件包进行T检验。
2 结果
21 本组患者血糖控制达标时间为837±267天，血糖控制达标后，第2、3周胰岛素用量略有减少，前后相比无显著性差异。
22 本组患者治疗前后空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白的变化见表1。治疗后空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白显著下降，与治疗前相比，差异有显著性意义。
表1 治疗前后糖化血红蛋白及血糖的变化
（±s）n=43
糖化血红蛋白% 空腹血糖mmol/L 餐后2小时血糖mmol/L
治疗前 9.87±1.06 13.55±3.79 18.56±3.12
治疗后 7.88±2.03☆ 6.78±1.98* 11.34±3.42*
☆治疗前后相比 P<0001
23 本组病例治疗前后C肽、肿瘤坏死因子-α、血脂的变化见表2。治疗前后C肽、血脂无明显变化。
24 不良反应 2例在夜间11时出现低血糖反应，经调节剂量无再发生，余无过敏、皮下节结等不良反应。
表2 治疗前后C肽、肿瘤坏死因子-α、血脂的变化
（±s）n=43
TNF-α(pg/ml) C肽ng/dl 甘油三脂mmol/L 胆固醇mmol/L 高密度胆固醇mmol/L 低密度胆固醇mmol/L
治疗前 10.23±2.66 3.12±1.78 1.78±1.21 5.12±0.97 1.11±0.31 1.27±0.32
治疗后 6.62±2.14* 3.26±1.89 1.89±1.31 5.32±1.11〖〗1.23±0.45 1.81±0.47
* 治疗前后相比 P<001
3 讨论
Ⅱ型糖尿病中约有20%～30%的病人一开始对口服磺脲药物治疗无效，即使有效的病人每年约有5%～10%逐渐对口服磺脲药物失效，目前越来越多的资料在显示口服磺脲药物的失效率在增加，据著名的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）资料显示：约有22%的随机二甲双胍治疗组患者及30%的随机磺脲类药物治疗组患者在研究的第6年均需胰岛素治疗［1］。造成口服磺脲药物失效的主要原因是：一方面，长期刺激胰岛细胞分泌导致胰岛细胞功能受损，从而最终出现内源性胰岛素不足；另一方面，肝糖原生成过多、组织对糖的利用受损。故在口服磺脲药物失效时机体的胰岛细胞处于衰竭状态，此时内源性胰岛素绝对缺乏。病人等待胰岛素治疗的时间越长，其内源性胰岛素的储备就越少。基于此点近年针对Ⅱ型糖尿病病人已提出好几种不同的治疗策略。部分学者提出如下假说：胰岛素的治疗方式可以使胰岛细胞得到一定的休息，内源性胰岛素的分泌可能暂时地、部分地恢复；或者说由于外源胰岛素的应用改善了机体组织对胰岛素的敏感性［2］。本组患者通过胰岛素的治疗基本可在1～2周内控制血糖水平，亦可说明上述观点。
本研究还发现经用外源性的胰岛素后，人体的C肽水平未见明显的增高，C肽在人体是与胰岛素等分子分泌的，由此可考虑可能是使用外源胰岛素后主要是改善了机体组织对胰岛素的敏感性而起作用的。目前研究磺脲类药物继发性失效发生的另一主要原因是胰岛素抵抗进一步加重，胰岛β细胞功能明显下降及胰岛β细胞对磺脲类药物的敏感性下降。Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗的发生是多环节的。其中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是胰岛素抵抗（IR）发病机制中的重要环节。研究显示，外源性TNF-α可致正常大鼠出现高胰岛素血症，胰岛素敏感性K值下降，并有血浆胰高血糖素、促肾上腺皮质激素和血脂水平的升高，肝脏和红色股四头肌糖原含量减少，肝脏中甘油三酯（TG）含量升高。由此，产生胰岛素抵抗致使磺脲类药物继发性失效［3，4］。本组患者通过胰岛素的治疗，肿瘤坏死因子-α水平明显下降，本组患者在血糖控制达标后第2、3周胰岛素用量略有减少，虽前后相比无显著性差异，但亦可能说明是因改善胰岛素抵抗所致。
胰岛素是种合成激素，使用外源性胰岛素后对血脂的影响如何，这是我们常考虑的问题。本组观察结果是对甘油三脂、胆固醇、高密度胆固醇、低密度胆固醇无明显的升高或降低，这与文献报告基本一致［5］。对体重的观察由于时间较短，我们未作此方面的观察。
上述观察结果说明，诺和灵30R可在短时间内控制口服磺脲药物失效的Ⅱ型糖尿病病人的血糖包括空腹、餐后及糖化血红蛋白，且不会抑制内源性的胰岛素分泌，通过降低肿瘤坏死因子α可改善胰岛素抵抗，对血脂无不良影响；且笔式诺和灵30R是种预混胰岛素，一日2次注射方便快捷，宜于临床推广。
参考文献
1 United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: United Kingdom Prospective Diabetes Study 24:A 6-year,randomized,prospective,controlled trial comparing sulfonylurea,insulin and metformin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes that could not be controlled with diet therapy.Ann Intern Med,1998,128:165-175.
2 Shichiri M,Kishikawa H.Insulin treatment of noninsulin-dependent diabetes mellitus:strict glycemic control and its effect on insulin sensintivity.In Prevention and Treatment of NIDDM.Goto Y,Lee TH,Kaneko T,Shigeta Y,Eds.London,Smith-Gordon.1992,459-463.
3 Aguilar-Bryan L,Nichols CG, Wechsler SW,et al.Cloning of the B cell high-affinity sulfonylurea receptor :a regulator of insulin secretion. Science,1995,268:423-426.
4 黄继良，施锦仁，赵瑞芝，等. Ⅱ型糖尿病病人肿瘤坏死因子水平变化与胰岛素抵抗的关系.中国基层医药，2002（01）：32-34.
5 Diabetes Control and Complication Trial Research Group:Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complication Trial. Am J Cardiol,1995, 75:894-903. | 
