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慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展

2009-11-25 09:34:10 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：51 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 全球约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)。由于HBV缓慢的病毒清除动力学和自发的基因变异性，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗在临床上仍然是一种挑战。抗病毒治疗基本分两大类：免疫治疗与核苷类似物治疗。每一种 ...

全球约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)。由于HBV缓慢的病毒清除动力学和自发的基因变异性，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗在临床上仍然是一种挑战。抗病毒治疗基本分两大类：免疫治疗与核苷类似物治疗。每一种抗病毒药物都有其内在的局限性。现将慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展综述如下。
　1 免疫治疗
  感染HBV后的转归与机体的免疫状态密切相关。从免疫学的观点看，HBV是一个非细胞病变性的噬肝病毒，肝脏的损伤主要来自于机体免疫系统对感染的肝细胞的清除过程以及在此过程中由非特异性T细胞产生的多种炎性细胞因子的作用。调节免疫可能清除病毒。
　1.1 干扰素
  干扰素是一种细胞因子，它并不直接杀灭或抑制病毒，而是作用于靶细胞的受体，激活细胞的抗病毒和免疫调节作用。一项汇总837例的研究结果显示，乙型肝炎病人使用干扰素4～6个月，HBsAg阴转率为7.8%，HBeAg阴转率为33%，HBV DNA转阴率为37%。单一抗病毒药如α1干扰素，尤其是Pegγ干扰素疗效优于α干扰素。每周注射1次，使用方便，因其有免疫调节作用，常有治疗后效应，易获得持续疗效，不产生耐药性。但不良反应较多且严重，不宜用于肝功能失代偿的病人，且须注射治疗。
　1.2 胸腺肽α1(TA1)
　TA1是人工合成的由28个氨基酸组成的肽，相对分子质量为31 000。体外实验证实，TA1可促进T细胞分化和成熟，促进淋巴细胞分泌IFNγ、IL2，增加IL2受体(IL2R)的表达和增加NK细胞介导的细胞毒反应。慢性HBV感染 (CHB) 病人体内TA1浓度是下降的。有关TA1治疗慢性乙型肝炎的临床研究已很多，其中CHIEN等的研究显示，经TA1治疗6个月HBV DNA转阴率在TA1治疗组为40.6％，而对照组仅为9.4％。
　1.3 细胞因子
　如IL2、IL12、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)，其治疗效果都不是很肯定，有待于进一步的检验，而有些则被认为是没有效果的。
　1.4 DNA疫苗
是用编码病原体有效免疫原的基因与细菌质粒构建的重组体直接免疫机体，能像天然微生物感染机体时那样通过APC的递呈作用，有效地诱导机体CTL细胞免疫应答。1993年，DAVIS等首次将HBVayw亚型S基因的编码序列亚克隆到真核表达载体中，给予肌注后小鼠抗HBs逐步上升，并可见明显的量效关系，8周后实验组100％表现为抗HBs阳性。在北京鸭的肝炎模型中，给其注射编码鸭乙型肝炎病毒(DHBV)小外膜蛋白的DNA载体，经数次注射可以检测到抗DHBs，并起到预防感染的目的。用编码HBV小、中外膜蛋白的质粒DNA免疫Tg鼠后，产生的抗HBs可清除血循环中的HBsAg，并使肝脏HBV mRNA减少。
1.5 DC疫苗
  DC是目前已知体内功能最强的APC，较其他APC最大特点是能够活化初始T细胞。CHB病人外周血中DC的增殖数量较正常人明显降低。HORIIKE等给CHB病人注射含HBsAg的DC疫苗，发现血浆中IL12含量及含CD83、CD86的DC细胞明显增多。体外用CHB病人自体DC负载HBsAg后回输体内，发现可有效抑制HBV复制，降低病毒载量并促使HBeAg的血清转化。故在打破机体的免疫耐受中，增强特异性的DC介导的免疫反应就有可能终止慢性HBV感染。
　2 核苷类似物
　2.1 嘧啶类核苷类似物
　2.1.1 拉米夫定(LAM) LAM自1998年被批准用于治疗慢性乙型肝炎以来，证明本品具有抑制HBV复制，促进HBeAg抗HBe血清转换，改善肝组织学病变和肝功能的作用，其安全性和耐受性较好。LAM主要作用位点为HBV DNA多聚酶，可迅速降低病人的血清病毒水平，但不易彻底清除肝内病毒的共价闭合环状DNA(cccDNA)。在长期应用过程中出现因HBV聚合酶基因的变异(YMDD变异)，降低对药物的敏感性，进而发生耐药现象。部分病人停药后病情加重能完全抵消原来的治疗效果，少数病人可导致致命的不良反应，是传染病病原治疗中遇到的新问题，给今后抗HBV核苷类似物新品种的新药临床验证设计和验证期限以及被审批用于临床应该掌握多大的安全性尺度提出了新的挑战。
　2.1.2 恩曲他滨(FTC) FTC是一种含氟的胞嘧啶核苷类似物。体内外研究证明，FTC对HBV和HIV的抑制作用是LAM的4～10倍。其与阿德福韦双酯等没有交叉耐药性的药物联合治疗，可以产生更大的抑制HBV复制的作用。FTC能抑制HBV DNA聚合酶和HIV逆转录酶。该药已被美国和部分其他国家批准上市用于治疗HIV1感染。Ⅱ期临床试验发现，对初治乙型肝炎病人给予FTC(200 mg／d)治疗48周，能降低血清HBV DNA 3个log10水平，并能显著改善肝组织学。然而，由于该药的结构与LAM相似，所以可以出现相同位点的变异和相同的耐药率。但最近有报道认为，核苷类联用治疗慢性乙型肝炎效果并不优于FTC单药,所以其临床应用价值有待进一步验证。
　2.1.3 克拉夫定克拉夫定的作用机制不同于LAM和阿德福韦。因其3′位上有羟基，形成了三磷酸酯LFMAUTP结合在活性部位，诱导聚合酶构象发生变化，使病毒DNA链的合成不能顺利进行。在临床前试验中，该药对各种动物模型及其细胞株模型均无明显毒性作用。Ⅰ期临床试验结果也显示其安全性、药代动力学性质及耐受性良好。目前正在进行的Ⅱ期临床研究公布的试验结果表明，克拉夫定具有良好的耐受性和抗HBV活性，有望进入Ⅲ期临床研究。同时克拉夫定和FTC联合治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床研究也在进行中。
　2.1.4 替比夫定是一类新型的用于治疗慢性乙型肝炎的左旋核苷类似物，具有特异性、强效抑制HBV的作用。国际性Ⅲ期GLOBE研究替比夫定和LAM治疗慢性乙型肝炎的疗效与安全性，结果显示，替比夫定作为一种新型有效的核苷类抗病毒药物在慢性乙型肝炎的治疗中显示其优势。与LAM相比，替比夫定可有效地抑制慢性乙型肝炎病毒复制，达到更高的HBV DNA PCR检测不到的比率、HBeAg血清转换率和ALT复常率。替比夫定治疗研究显示的早期快速的病毒清除与52周、104周治疗应答的相关性将有助于理解和优化治疗方案。该药安全性和耐受性均好。虽然与LAM存在交叉耐药的可能，但耐药的发生率更低。因此替比夫定的诞生是核苷类药物的又一个进步，为慢性乙型肝炎的治疗提供新的手段。在HBeAg阳性和HBeAg阴性的病人中，替比夫定和LAM相比，显示了更有效的抗病毒作用，较低的耐药率和原发治疗失败率。现在国内已经开始使用。
　2.1.5 环氧羟碳脱氧鸟苷(BMSZ00475) BMSZ00475为鸟嘧啶核苷类似物，在细胞内磷酸化后成为三磷酸盐，后者具有抗HBV作用。在体外培养细胞的抗HBV实验中，发现BMSZ00475在现有的抗HBV药物中抗HBV作用最强，在细胞内的半衰期可达15 h。对慢性土拨鼠肝炎病毒(WHV)感染的实验研究显示，用0.1 mg/（kg•d）的BMSZ00475治疗，能使血清WHV水平降低7个log10水平；用0.5 mg/d的BMSZ00475治疗WHV感染的土拨鼠8周，血清WHV DNA阴转。现正在作Ⅱ期临床试验。
　2.2 嘌呤类核苷类似物
　2.2.1 阿德福韦酯(ADV) ADV是无环嘌呤类核苷类似物。由于该药在体内半衰期较长，约12.36 h，因而可以制成1 mg/d的口服制剂。口服给药0.76～1.75 h后达到最高血药浓度，90％以上的药物不经过代谢直接由尿液排泄。ADV可用于治疗对LAM耐药的HBV感染，和LAM联用可减少HBV变异的发生。但是该药起效较慢，又可发生变异，长期使用易发生肾损害，在一定程度上限制了其使用。
　2.2.2 泰诺福韦泰诺福韦是无环的核苷酸类HBV聚合酶和HIV逆转录酶的抑制剂，在体外有极好的抗HIV和HBV的双重活性，化学结构与阿德福韦相似，已被获准用于治疗HIV，其抗病毒能力优于阿德福韦。VAN BOMMEL等对40例LAM耐药HBV感染的病人分别给予阿德福韦和泰诺福韦治疗3个月和6个月，泰诺福韦组病毒载量分别下降4.8 log10和6.6 log10，明显高于阿德福韦组(分别下降1.97 log10和1.72 log10)。在治疗6个月时，泰诺福韦组57％的病人HBV DNA阴转，而阿德福韦组只有7％的病人出现阴转(PCR法)，并且有部分原先给予泰诺福韦治疗的病人在改用阿德福韦后出现复发。阿德福韦治疗后出现N236T位点突变，而泰诺福韦治疗后未发现阿德福韦所致的该位点的突变。目前的研究结果表明，泰诺福韦对AIDS病人的HBV感染有效。美国食品和药物管理局已批准对HIV感染的病人给予泰诺福韦和FTC联合治疗。
　2.2.3 恩替卡韦(ETV) ETV是一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物，可抑制HBV复制过程中3个环节，包括抑制DNA多聚酶的启动，从前基因组到HBV DNA负链的逆转录过程及HBV DNA正链合成过程。在鸭模型中，ETV能抑制HBV cccDNA E61，还能有效抑制野生株和LAM耐药HBV。Ⅲ期临床试验显示，ETV对HBV抑制作用较LAM强，而治疗前的转氨酶水平对疗效无影响，提示有可能用于对HBV有免疫耐受的病人。对LAM耐药病人采用ETV（10 mg/d）治疗，结果显示，无论从肝组织学、血清HBV DNA水平下降还是转氨酶复常均有较好效果。体外试验表明，ETV比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，ETV具有极强的抑制HBV复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐LAM的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。迄今为止在用药最长的Ⅲa期动物实验和Ⅰa期人体试验中，均未见到与线粒体损伤有关的综合征。说明与其他类似药物相比，ETV是一种安全性比较高的治疗乙型肝炎的有效药物。
　2.2.4 LY582563(MCC478) 这是一个由日本首先开发的新的核苷酸类似物，已进入Ⅱ期临床试验。它的结构与阿德福韦相似，是一种含氟的磷酸甲氧基乙酯嘌呤核苷类似物。LY582563对HBV野生株有抑制作用，对LAM引起的M204I、M204V和L180M/M204V部位突变的HBV也有抑制作用。但对阿德福韦引起的N236T位点突变的HBV无效。与其他药物相比，其半数有效浓度较高，位居第2，仅次于ETV。
　2.2.5 LBA80380 这是一种由韩国首先开发的口服磷酸化鸟嘌呤核苷类似物。体外试验发现对HBV野生株和LAM变异株有效，能降低血清HBV DNA 8 log10水平。已证实LBA80380对老鼠和狗具有安全性，对人体的Ⅱ期临床试验正在进行中。初步的结果显示，不同剂量的药物治疗后，血清HBV DNA下降明显，且剂量越高HBV DNA的下降越明显。
　2.2.6 2′，3′双脱氧3′含氟鸟嘌呤核苷酸(FLG) 该药为一种能抑制HIV和HBV的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。FLG的特异性在于其D对应体的抗病毒活性高于L对应体。体外实验发现对LAM耐药的HBV对FLG仍敏感。分离鸭和其他活体动物的肝细胞发现，在停用药物后数天病毒血症恢复到治疗前水平。
　3 联合用药
3.1 LAM +IFN
　SCHALM等将226例HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人分成3组：A组75例，用LAM治疗8周后再联合应用IFN 10 MU，每周3次，共16周；B组69例，应用IFN 10 MU，每周3次，共16周；C组82例，应用LAM 52周。在52周时3组HBeAg血清学转换率分别为29％、19％和l8％。
3.2 LAM+泛昔洛韦
　体外和旱獭体内实验提示，LAM和泛昔洛韦有相加或协同抗病毒作用。前期进行的短程联合治疗发现两者有相加的抗病毒作用。是否可以达到较高的抗病毒长期应答率或低耐药变异仍需进一步研究。
  3.3 LAM+疫苗和（或）白细胞介素2(IL2)
　DAHMEN等报道，14例HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎病人每天口服LAM并联合每月1次的乙型肝炎疫苗，其中5例另加IL2治疗3个月。治疗结束后，LAM+疫苗组9例及LAM+疫苗+IL2组5例病人分别有7例、2例HBV DNA阴转，其中4例(28％)获得持久应答。
4 存在问题及展望
　首先，HBV可发生耐药突变而对核苷(酸)类似物产生耐药。目前认为上述问题发生的主要因素为：一是HBV复制的原始模板HBV cccDNA半衰期长，不易降解，目前的抗病毒药不能消除HBV cccDNA，HBV cccDNA是HBV持续复制和抗病毒治疗复发的原因；二是病人存在不同程度对HBV的免疫耐受，导致HBV不易被免疫清除，长期甚至终身在体内存留和复制。其次，HBV DNA可与宿主细胞的DNA整合难以消除。如何清除HBV cccDNA仍没有确实可行的治疗方案。联合抗病毒治疗能否从根本上解决问题还没有定论，如何联合还需继续探索。