肝癌放射治疗的分割剂量;

 表1 正常组织和肿瘤组织BED计算有关参数

    图1 小肝癌对穿照射（左图）与适形照射（右图）剂量分布截面图

    图2 例一肝组织DVH图（橙色为对穿照射，蓝色为适形照射）

    图3 大肝癌对穿照射（左图）与5野适形照射（右图）剂量分布截面图

    图4 例二肝组织DVH图（橙色为对穿照射，蓝色为适形照射）

    制定放疗分割剂量的理论基础

曾昭冲教授提出“不主张对肝细胞癌患者进行低分割放疗”，其支持论据如下：“如果用线性二次（L-Q）模式BED = nd [ 1 + d /（α/β）]，将6 Gy/次×9次的低分割转化为常规分割，即可计算出当α/β值介于1~2 Gy时（相当于正常肝组织），其受照射的剂量相当于常规分割剂量108~126 Gy；而当α/β值介于12~16 Gy （相当于肝细胞癌）时，其受照射的量仅为66~69 Gy，也就是低分割放疗对正常肝组织的损伤重于对肿瘤的杀伤”，并且曾教授用低分割放疗产生的肝损伤远大于常规分割的临床数据来支持自己的论点。

对于不同剂量分割方式的生物等效剂量，临床上普遍参照L-Q模型，即曾教授文章中提到的BED公式来计算。在绝大多数情况下，肿瘤组织的α/β值都大于或远大于正常组织的α/β值（见表1），如果仅仅根据L-Q模型计算，我们将得到和曾教授类似的结论：“在绝大多数情况下，低分割放疗对正常组织的损伤重于对肿瘤的杀伤”，即几乎无任何肿瘤可采用低分割治疗。显然，这种因果关系过于简单。我们目前对脑肿瘤、早期非小细胞肺癌采用的低分割大剂量照射如只按照L-Q模型计算肿瘤和正常组织的生物剂量，则都不应提倡，但实际上，对于早期非小细胞肺癌采用低分割大剂量放疗能取得不亚于手术的疗效。

中国是肝癌高发国，50%以上的肝癌发生在中国。我国应用立体定向技术，低分割大剂量治疗小肝癌的3年生存率与手术相当，居国际领先水平。梁霞等应用放疗治疗直径≤5 cm的肝癌，分割剂量为2~6 Gy（中位5 Gy），照射次数6~35次（11±3次），患者3年生存率60%，无治疗相关死亡；陈龙华、官健采用48~63 Gy/6~9次/12~18天放射治疗直径≤5 cm的肝癌，3年生存率达97%；李平、夏廷毅采用肝动脉栓塞（TACE）后配合体部γ刀放疗Ⅰ、Ⅱ期肝癌（3~5 Gy/5次/2~3周），肿瘤中心总量80~102 Gy，3年生存率高达100%。本院采用50 Gy/10次/2周的放疗分割剂量，亦取得了非常理想的疗效（相关文章正待发表）。

实际上，分割剂量的选择不应仅凭L-Q模型，应用莱曼（Lyman）模型来评估放疗导致的肝脏损伤更为学界广泛接受。

对肝癌放疗分割剂量的选择

放射性肝病的发生不仅与放疗剂量相关，更与肝硬化的程度、受照射肝脏的体积及三维适形的剂量分布有关。笔者的经验是，肝硬化的程度是放疗剂量受限并导致放射性肝病的主要因素。

理论上低分割比常规分割更易对正常肝脏组织造成损伤，但在临床工作中，对肿瘤直径较小（≤5 cm）、剂量分布较理想的肝癌，低分割大剂量治疗所致的放射性肝病很少见。如采用《原发性肝癌规范化诊治专家共识》所规定的分割及总量（2 Gy/次、每日1次、每周照射5次，总剂量50~62 Gy）是否能达到肝癌放疗根治剂量？在临床工作中发现，这种分割及总量远不能根治肝癌。因此对于肿瘤≤5 cm、肝功能Child-Pugh A级、三维适形剂量分布理想的结节性肝癌，应提倡低分割大剂量放疗，才有可能取得根治的效果。

对于肿瘤体积较小、周围正常组织受量又在允许范围内的肝癌，采用多野适形的低分割大剂量放射治疗方式不但不会造成严重的并发症，而且还能通过缩短疗程提高肿瘤的局部控制率和治愈率。如病例一，患者肿瘤较小，肝脏耐受性较好，因此应首先考虑高剂量区对肝脏的影响。由二维截面图和剂量体积直方图（DVH）可知（见图1、2），适形照射的高剂量区明显低于对穿照射（如50%~80%对应体积适形照射约为对穿照射的一半）。因此治疗方案应选择适形照射。进一步分析表明，适形照射损伤小，可将单次剂量合理提高，低分割方式可取。

对于体积较大的肝肿瘤，我们与曾教授的观点一致，即不宜采用适形低分割大剂量放疗。因为肿瘤体积大，肝脏的大部分都要受到高剂量照射，可供代偿的正常肝组织小，肝脏剂量耐受阈值低，此时要首先考虑低剂量区对肝脏的影响，采用低分割方式会使低剂量区范围变大，易产生严重的放疗并发症。如大肝癌病例（例二），由DVH图可见（见图4），两者肝脏受量差别较小，但二维截面图提示适形照射使肝左叶一半受到大于40%剂量的照射（见图3），影响其代偿功能，因此均衡利弊对穿照射更优。而且，假设损伤阈值约40%，若采用适形照射，并使用低分割治疗，折算成等效生物剂量后，整条蓝色曲线将向右上方向移动，超出阈值剂量的体积将迅速变大。

我们可按照4R理论中的细胞增殖和细胞损伤修复理论来看待剂量分割方式。对于肿瘤组织来说，其细胞在照射后会增殖，提高分割剂量有助于抑制肿瘤细胞的增殖；而对于晚反应正常组织来说，其细胞照射后需要修复，提高分割剂量对这些组织的修复又是不利的。可见，分割剂量是一把双刃剑，采用常规分割和低分割均有利有弊。因此，无论是肝癌还是其他肿瘤，我们都应根据具体情况综合考虑，在不产生严重并发症的条件下，采用合适的布野方法和分割剂量，从而获得好的疗效。

小结 肿瘤综合治疗是当今肿瘤治疗的发展方向，它强调多学科、多手段的运用，从而给予不同肿瘤患者以针对性的综合治疗方案。在选择放射治疗方法时，我们亦应综合各种因素，多角度地比较分析，从中找出最优方案。不管是照射方法还是分割方式，都没有一种治疗手段可适用于所有情况，因此因人而异的个体化治疗才能适应现代肿瘤放射治疗的发展要求。

编后 曾昭冲教授将自身丰富的临床经验与同仁共享，黎功教授也以自身临床经验及案例对曾教授关于肝癌放射治疗分割剂量的相关问题提出了不同观点，两者执着、严谨而科学的学术精神均值得喝彩。本期《肿瘤周刊》刊登曾昭冲教授的回复，同时我们也期待有更多的读者参与到讨论中来。

曾昭冲教授回复

编辑同志：我想就黎功教授的“肝癌放疗分割剂量探讨”一文作如下回复：

2009年4月16日在《中国医学论坛报》上刊出的“肝细胞癌放射治疗经验共享”一文，其中有关于原发性肝癌放疗值得商榷的几个问题，谈到“不主张对肝细胞肝癌进行低分割放疗”。我特地说明这些问题“值得商榷”，表明并没有完全否定用非常规分割（低分割或超分割）放疗肝癌，只是根据我们的经验而言不主张如此。其实，这个问题不是我和黎教授之间的商榷，是放疗界长期以来的争论；也不只是关于肝癌方面，对予其他肿瘤，用何种分割好，也存在争论。

从黎教授列出的资料里看出，用低分割放疗肝癌并取得很好效果的都是≤5厘米的肝细胞癌。而实际上，肿瘤小于5厘米且为单发的I期肝细胞癌只占所有初诊肝细胞癌的少数（10%～17%），这些患者一旦确诊为I期肝癌，绝大部分被推荐为外科手术切除，对伴有内科疾病不宜手术的患者方考虑非手术治疗（如射频、无水酒精注射、经肝动脉的介入栓塞化疗）。在国内外的肝癌治疗指南或共识中对这部分患者进行放疗并不是主流，因为放疗的临床资料尚未能提供更确切的循证结果，在我的放疗实践中这部分患者很少见。

在我的临床实践中，绝大部分接受放疗的肝细胞癌患者，都是不能手术切除的大肝癌、伴有癌栓、淋巴结转移等。这些患者不仅肿瘤大且多发、肝功能贮备不好。对这部分患者的放疗目标，基本上是姑息性，其放疗剂量在40～60 Gy的常规分割比较合理。

黎教授在“制定放疗分割剂量的理论基础”中的第三段谈到“低分割大剂量治疗小肝癌的3年生存率与手术相当，居国际领先水平”，这只是回顾性的资料，与同一时期文献所报道的手术生存数据进行对比而已，其循证医学证据不足、说服力不强。目前尚未见到外科治疗Ⅰ、Ⅱ期肝细胞肝癌的3年生存率高达100%的报道（大部分报道3年生存率是44%～76%），而放疗能达到100%，这不足于说明放疗就可以挑战外科手术的地位，需要高级别的循证医学证据。外科手术和放疗都属于局部治疗，而肝细胞癌治疗失败的主要原因，却是肝内多发或远处转移，放疗和手术都不能改变这方面的缺陷。用低分割放疗即使能达到如此高的3年生存率，也不足于说明常规分割就不如低分割放疗，因为两者之间并没有比较过。

黎教授在“对肝癌放疗分割剂量的选择”中的第二段提出“对于肿瘤≤5 cm、肝功能Child-Pugh A 级、三维适形剂量分布理想的结节性肝癌，应提倡低分割大剂量放疗，才有可能取得根治的效果”。究竟多少的放疗剂量才是根治量？目前没有这方面的数据。我们临床上观察到，如果这部分患者接受介入结合放疗，给予60～70 Gy的常规分割量就可以达到较长时间的肿瘤控制。黎教授在“制定放疗分割剂量的理论基础”中的第三段列出了的低分割剂量，可能都是根治量，但最合理的根治量究竟多少，仍无法确定。目前也无证据表明，对这样的患者进行常规分割就不能达到根治。