概述
痫（epilepsy）是一种中枢神经系统慢性疾病，发病时脑神经元反复发生异常高频放电，并向病灶周围正常组织扩散（图12-1），临床表现为突然发作，意识丧失，跌倒在地，肢体阵挛性抽搐，并伴有异常脑电图（EEG，参见图12-2）。近年国际癫痫协会根据临床表现和脑电图特点，将癫痫发作分为局限性发作和全身性发作两种类型（表12-1）。

临床上强直-阵挛性发作（大发作）最为常见，部分患者可同时存在两种类型的混合发作。目前癫痫的治疗仍以药物为主，以减少或防止发作，但不能有效地预防和根治。

抗癫痫药物的分类

抗癫痫药物（antiepileptic drugs）的作用方式是抑制病灶的异常放电和遏制异常放电向周围正常脑组织的扩散（图12-1）。按其作用机制可分为两类：一类以作用于神经细胞膜，干扰Na+、Ca2+内流，从而降低神经细胞膜的兴奋性为主，如苯妥英钠、苯巴比妥等；另一类以增强GABA（中枢抑制性递质）介导的抑制性突触的传递功能，提高突触前或突触后抑制为主，如丙戊酸钠、硝西泮等。
按抗癫痫药的化学结构可将其分为乙内酰脲类、巴比妥类、亚芪胺类、琥珀酰亚胺类、侧链脂肪酸类和苯二氮.类等六大类。

常用抗癫痫药

乙内酰脲类

※ 苯妥英钠 ※
苯妥英钠（phenytoin sodium，PHT，大仑丁，dilantin）为二苯乙内酰脲的钠盐。
【体内过程】 苯妥英钠是一种碱性物质（pH 10.4），刺激性大，所以不宜肌内注射。 口服吸收慢而不规则，连续服药需要6～10 日才达到有效血浆浓度（10～20 μg/ml）。在血中有85%～90%与血浆蛋白结合，主要经肝药酶代谢为无活性的对羟苯妥英钠，经肾脏排出。消除速度与血药浓度有关，血药浓度低于10 μg/ml 时，按一级动力学方式消除，t1/2 约20 h；高于此浓度时，则按零级动力学方式消除t1/2 延长至20～60 h，易发生蓄积中毒。该药常用量时血浆浓度的个体差异较大，临床应注意剂量“个体化”。当血药浓度控制为10μg/ml 时可治疗癫痫发作，超过20 μg/ml 则可出现毒性反应，最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应注意调整剂量。

【药理作用】 实验证明苯妥英钠能阻止大脑神经元高频放电向病灶周围正常脑组织的扩散，但不能抑制癫痫病灶的高频放电。研究显示该药对大脑皮层运动区有高度选择性抑制，防止异常放电的传播。治疗量对中枢神经系统无镇静催眠作用，但能对抗实验动物的电休克惊厥，却不能对抗戊四唑所引起的阵发性惊厥。该药还具有膜稳定作用，可降低细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，减少Na+和Ca2+的内流，延缓K+外流，从而延长不应期，稳定细胞膜，降低兴奋性。此外，高浓度的苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA 的摄取而增强GABA 的功能。

【临床应用】
1．癫痫 是用于治疗癫痫强直-阵挛性发作（大发作）的首选药，由于起效慢，故常先用苯巴比妥等作用较快的药物控制发作。对精神运动性发作和局限性发作也有效，但对小发作无效，有时甚至使病情恶化。
2．外周神经痛 用于三叉神经、舌咽神经和坐骨神经痛等，可使疼痛减轻，发作次数减少或消失。
3．心律失常

【不良反应】 一般不良反应发生率高，主要有：
1．局部刺激 PHT 碱性较强，口服可致恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应，宜饭后
服用。静脉注射可发生静脉炎。

2．齿龈增生 长期使用能引起齿龈增生，系因胶原代谢改变引起结缔组织增生所致。经常按摩牙龈，并注意口腔卫生预防齿龈炎，可以减轻这一症状。
3．神经系统反应 药量过大（>20μg/ml）可致小脑前庭功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等，严重者（>40μg/ml）可出现语言障碍、精神失常。
4．造血系统反应 长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，部分患者可发生白细胞、血小板减少，偶致再生障碍性贫血，须定期检查血象。
5．其他 常见药热、皮疹。长期使用可致低血钙症，必要时应用维生素D 预防。偶见男性乳房增大、女性多毛症、致畸胎、淋巴结肿大、肝损伤等。孕妇慎用。
【药物相互作用】 PHT 可被肝药酶代谢，能加快多种药物（如皮质激素）的代谢而降低后者的药效。卡马西平能降低苯妥英钠的血药浓度，苯妥英钠也能降低卡马西平的血药浓度。苯巴比妥通过药酶诱导作用，加速苯妥英钠的代谢，也可通过竞争性抑制减弱其灭活，但影响因素不确定。
巴比妥类
※ 苯巴比妥 ※
【药理作用】 苯巴比妥（phenobarbital）除了镇静催眠作用外，尚有抗癫痫作用。
电生理研究表明，苯巴比妥既能抑制病灶异常高频放电，又能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，限制病灶放电扩散。近年来发现该药可增强脑内GABA 的功能，减弱谷氨酸兴奋性递质释放。
【临床应用】 常用于癫痫大发作及癫痫持续状态，也可以用于局限性和精神运动性发作，但对小发作疗效差。因中枢抑制作用明显，一般不作首选。
※ 扑米酮 ※
扑米酮（primidone）又名扑痫酮。化学结构类似苯巴比妥，其活性代谢产物为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用，与苯巴比妥合用无意义，消除较慢，长期使用有蓄积性，且价格较贵，只用于其他药物不能控制的患者。常见不良反应为镇静、嗜睡，眩晕和共济失调等，偶发巨幼红细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。

亚芪胺类

※ 卡马西平 ※
卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）最早用于治疗三叉神经痛，20 世纪70 年代开始用于治疗癫痫。经过多年临床应用证明，该药是一种很有效的广谱抗癫痫药。
【体内过程】 口服后吸收慢且不规则，2～6 h 血药浓度达高峰，有效血药浓度为4～10 μg/ml，血浆蛋白结合率为80%。在肝中代谢为有活性的环氧化物。单次给药t1/2 约为35 h，因该药为肝药酶诱导剂，连续用药3～4 周后t1/2 可缩短约50%。
【药理作用】 其作用机制与苯妥英钠相似，是一种有效的广谱抗癫痫药，主要抑制细胞膜对Na+的通透性而发挥作用。该药可稳定过度兴奋的神经细胞膜，抑制反复的神经放电，减少突触对兴奋冲动的传递。
【临床应用】 对多种癫痫的动物模型均有治疗作用，是治疗单纯性局限性发作和大发作的首选药，但对小发作效果差。治疗神经痛效果优于苯妥英钠。治疗浓度时能抑制钠通道，从而抑制癫痫病灶及其周围神经元的放电和扩散。能提高脑内GABA 浓度，增强其抑制作用。对三叉神经痛、舌咽神经痛疗效较苯妥英钠好。
【不良反应】 常见有眩晕、视力模糊、恶心、呕吐、皮疹和共济失调等，但一般并不严重，不需中断治疗，1 周左右逐渐自行消退。少数患者可出现骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和虚脱等，应特别注意。

琥珀酰亚胺类
※ 乙琥胺 ※
【药理作用】 乙琥胺（ethosuximide）口服易吸收，3 h 可达血药浓度高峰。与血浆蛋白结合率低，很快分布到各组织。抗戊四唑所致阵挛性惊厥作用显著，为癫痫小发作的首选药，虽然疗效不如氯硝基安定，但副作用小，耐受性产生慢。作用机制与抑制丘脑钙通道有关。只对失神性发作（小发作）有效。
【临床应用】 是治疗失神性发作（小发作）的常用药，对其他类型癫痫无效。
【不良反应】 常见胃肠道反应，如厌食、恶心和呕吐等；其次为头痛、头晕、困倦、 嗜睡及欣快感等中枢神经系统反应；偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症；严重可发生再生障碍性贫血，所以应定期查血象。

侧链脂肪酸类

※ 丙戊酸钠 ※
丙戊酸钠（sodium valproate）是一种不含氮的广谱抗癫痫药，为治疗癫痛的常用药物之一。
【体内过程】口服吸收良好，生物利用度在80%以上，并能显著提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药总浓度和游离药物浓度，但上述药物却能降低丙戊酸钠的血药浓度和抗癫痫作用。
【药理作用】 丙戊酸钠抗癫痫作用机制与其抑制脑内GABA（中枢抑制性递质）转氨酶活性，减慢GABA 的代谢，使GABA 增多有关。该药还可提高突触后膜对GABA 的反应性，从而增强GABA 能神经突触后膜的抑制作用，阻止病灶异常放电的扩散。此外也能抑制神经细胞膜的离子通道（减少Na+内流和K+外流）。
【临床应用】 对各种类型的癫痫都有一定疗效。对失神性发作（小发作）疗效较好；
对强直-阵挛性发作（大发作）也有效，但不及苯妥英钠和卡马西平；对非典型失神性发作（小发作）的疗效不及氯硝西泮；对其他药物未能控制的顽固性癫痫有时也可能奏效。
【不良反应】 不良反应较轻，约有25%的患者服药数日后，可出现谷丙转氨酶升高，少数发生肝炎，个别可因肝功能衰竭而死亡；2 岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害，应定期检查肝功能；10 岁以上儿童选用该药一般耐受性较好。对胎儿有致畸作用，孕妇慎用。

苯二氮.类

苯二氮.类（benzodiazepine，BZ）具有抗惊厥及抗癫痫作用，常用于癫痫治疗的药物有地西泮、硝西泮、氯硝西泮和劳拉西泮。其作用机制可能与特异性地与苯二氮.受体结合，增强脑内GABA 功能有关。

地西泮（diazepam，安定）是治疗癫痫持续状态的首选药，静脉注射显效快，且较其他药物安全。癫痫持续状态的急性期，与劳拉西泮合用效果更好。

硝西泮（nitrazepam，硝基安定）主要用于失神性发作（小发作），特别对阵挛性发作及幼儿阵挛性发作效果尤为显著。

氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定）是苯二氮.类中抗癫痫谱比较广的药物。对癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好，静脉注射也可治疗癫痫持续状态，作用迅速而持久；对阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果。抗癫痫机制主要与增强脑内GABA 抑制功能有关。口服氯硝西泮吸收良好，1～4 h 血药浓度达高峰。不良反应较轻，停药后多可恢复。长期服用可产生耐受性。久服突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发癫痫持续状态，应用时应特别注意。