曲莱(奥卡西平)注意事项:
对卡马西平过敏的病人,在使用曲莱(奥卡西平)治疗过程中,也可能发生过敏反应(如严重的皮肤反应)。卡马西平和曲莱的交叉过敏反应率为25-30%。

过敏反应也可以发生在对卡马西平没有过敏史的病人。作为一条原则,在首次出现过敏反应征象的时候,应该立即停用曲莱。
可达2.7%的病人使用曲莱治疗时,血清钠会下降到125mmol/L以下,但常常没有临床症状,并不需要改变治疗。如果考虑临床干预,来自临床试验的经验显示,减少或者停用曲莱,或者对病人采取保守治疗(例如减少液体的摄入),血清钠水平都会回到正常基线以上。

以下情况需注意:有肾脏疾病并需要摄入大量液体的病人；有低钠血症的病人；同时使用能降低血钠水平的药物(例如利尿剂,去氨加压素),或者是使用非甾体抗炎药(例如吲哚美辛)治疗的病人,在开始用曲莱前应该测定血清钠水平,开始治疗以后大约2周测定血清钠水平。然后,在治疗的前3个月中,每隔1个月或者根据临床需要测定血清钠水平。对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用曲莱治疗的病人,也应进行血清钠的监测。作为一条原则,在用曲莱治疗时,如果出现低钠血症的临床表现,就应该考虑测定血清钠水平。另外,测定血清钠水平可以作为实验室监测常规指标的一部分。
心衰的病人,应定期进行体重监测,以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者心功能的恶化,应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症,限制液体的摄入是一条重要的治疗办法。

尽管临床试验没有提示用曲莱治疗能导致心脏传导阻滞,然而,从理论上讲,对有心脏传导疾病的病人(例如房室传导阻滞,心律失常),应该小心地监测。

有关肝炎的病例报道非常罕见,且在大多数病例中,疾病的自然病程良好。如果有理由怀疑肝功能有损害,应进行检查,考虑终止曲莱的治疗。和其它抗癫痫药一样,曲莱应避免突然停药。应该逐渐地减少剂量,以避免诱发痫性发作(发作加重或癫痫持续状态)。如果不得不突然停药,例如由于严重的不良反应,应该在合适的抗癫痫药(如安定静脉或直肠给药,苯妥英静脉给药)发挥作用的情况下换用另外一种抗癫痫药,并在严格的观察下进行。

曲莱的酶诱导能力低于卡马西平。在某些情况下,同时使用的其它抗癫痫药的剂量应该降低。

应告知育龄期的女性,曲莱和激素类避孕药同时使用能够导致避孕效果的丧失。对于使用曲莱的育龄女性,建议使用其它非激素类避孕药。

接受曲莱治疗的病人,应避免饮酒以免发生附加的镇静作用。

对驾驶和操纵机器能力的影响:曲莱能够产生眩晕和嗜睡,导致反应能力受损。因此,驾驶和操纵机器时,应该特别小心。

孕妇及哺乳期妇女用药:
妊娠:有确切的证据表明曲莱对人的胚胎有危险,但是,药物对患有癫痫病的母亲的益处可能会大于其危险性。

动物实验表明,高剂量的曲莱对母体有毒性作用,可增加胚胎的死亡率并在一定程度上影响出生前和/或出生后动物的发育。在8组大鼠胚胎毒性研究中(在曲莱和MHD对母体有毒性的剂量水平上进行研究),有一组发现畸型胚胎增多。

没有足够的证据和临床人体对照研究能够对怀孕期间服用曲莱的安全性进行评价。对于在治疗期间怀孕的妇女,或者在孕期给予曲莱治疗的妇女,必须仔细权衡使用药物的利弊。

曲莱和其活性代谢物MHD能够通过胎盘屏障。在一例病例中,新生儿和母亲的MHD血浆浓度类似。

据报道,在新生儿中,抗癫痫药物能够产生凝血障碍,作为一种谨慎的考虑和预防措施,在怀孕的最后几个星期,母亲应服用维生素K1,新生儿也应服用。

众所周知,怀孕期间可以发生叶酸缺乏,文献报道抗癫痫药能够加重这种情况。对接受抗癫药治疗的母亲而言,叶酸缺乏能够造成出生缺陷的增高。在孕前和怀孕期间,建议添加叶酸治疗。维生素B12缺乏者应该排除或进行治疗。

哺乳:在哺乳期间,应对使用曲莱治疗的利弊进行仔细考虑。

曲莱和其活性代谢物能通过乳汁分泌。二者的乳汁/血清浓度比值均为0.5。曲莱对婴儿的影响并不清楚,因此,用母乳喂养的母亲不得给予曲莱治疗。

药物相互作用:

酶抑制:在人肝脏的微粒体中,研究了曲莱对细胞色素P450复合物中大多数与其它药物代谢有关的酶。结果显示,曲莱和其活性代谢物MHD抑制了CYP2C19。如果在服用大剂量曲莱的同时也服用了需经过CYP2C19代谢的药物(例如苯巴比妥,苯妥英钠),就很可能发生药物相互作用。因此,某些病人如果同时服用曲莱和其它经过CYP2C19代谢的药物,需要降低同时服用的这些药物的剂量。曲莱或MHD对在人肝脏的微粒体中存在的下列细胞色素-P450复合物有抑制作用,但非常罕见或轻微:CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。

酶诱导体内和体外的研究显示,曲莱和MHD对细胞色素CYP3A4、CYP3A5有诱导作用。CYP3A4、CYP3A5与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服避孕药和某些抗癫药(例如卡马西平)的代谢有关。故能导致这些药物血清浓度的降低(见下表)。在体外研究中,MHD仅能轻微地诱导UDP-葡糖醛酸转移酶(UDPGT),因此MHD在体内不可能作用于那些主要通过与UDPGT结合而清除的药物(例如丙戊酸类,拉莫三嗪)。尽管曲莱和MHD仅有轻微的诱导能力,但当与这些主要由CYP3A4或通过与UDPGT结合而代谢的药物联合使用时,可能需要增加这些药物的剂量。相应地,当停止曲莱治疗时,需要降低这些药物的剂量。对人肝脏细胞酶诱导研究显示,曲莱和MHD对CYP2B的同工酶和CYP3A4亚群有微弱的诱导作用,曲莱和MHD是否对其它的CYP同工酶也有诱导能力现在还不十分清楚。

与其它抗癫痫药的相互作用:在临床试验中,对曲莱与其它的抗癫痫药间可能的相互作用进行了研究。对平均AUC和Cmin的影响总结如下表:

在体内研究中,当给予曲莱剂量超过1200mg/天,苯妥英钠的血浆浓度升高40%以上。因此,如果曲莱和苯妥英钠联合使用时,如曲莱的剂量超过1200mg/天,就需要降低苯妥英钠的剂量。然而,当苯巴比妥与曲莱联合使用时,其血浓度仅有轻微的升高(15%)。细胞色素P450复合物的强诱导剂－卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥,能够降低MHD的血浆浓度(29-40%)。没有观察到曲莱的自身诱导作用。

激素类避孕药:曲莱对两类激素类避孕药有影响:炔雌醇和左炔诺孕酮。炔雌醇和左炔诺孕酮的平均AUC分别降低了48-52%和32-52%。对其它口服或植入性的避孕药未进行研究。因此,与曲莱同时使用可能会使激素类避孕药失效。

钙离子拮抗剂:反复同时与曲莱一起服用,非洛地平的AUC降低28%,然而血清浓度仍保持在推荐的治疗范围内。

维拉帕米能够使MHD的血清浓度降低20%,这种降低被认为和临床不相关。

与其它药物的相互作用:
西咪替丁,红霉素和镇痛药右旋丙氧酚对MHD的药代动力学没有影响。而乙氧苯氧甲吗啉能够造成MHD血清浓度的轻微变化(反复同时服用大约升高10%)。在对华法令的研究中,单次或多次的口服没有发现有相互作用的迹象。由于理论上的原因(结构与三环类抗抑郁药相似),不推荐曲莱与单胺氧化酶抑制剂同时使用。临床试验中有同时用三环类抗抑郁药治疗的病人,没有观察到曲莱与这些药物间的相互作用。锂剂与曲莱联合使用能导致神经毒性反应增加。

药物过量:
有关于过量服用曲莱的个案报道,最大摄入剂量为24g。给予对症治疗后,病人全部恢复。
症状和体征:嗜睡,轻度头痛,恶心,呕吐,运动过度,低钠血症,共济失调和眼球震颤。

治疗:没有特殊的解毒剂。应给予适当的对症和支持性治疗,可以考虑洗胃来清除药物和/或服用活性炭使曲莱失去活性。建议监测生命体征,特别应该注意有无出现心脏传导障碍、电解质紊乱和呼吸困难。