有关抗血管生成靶向药物贝伐单抗治疗晚期恶性肿瘤的研究进展及临床应用经验得到了充分交流。罗氏制药公司在本次会议期间举办了贝伐单抗治疗转移性结直肠癌（mCRC）的卫星会，巴西学者作了专题报告，卫星会还举办了贝伐单抗治疗mCRC的病例讨论.

在罗氏制药公司的卫星会上，巴西圣保罗USP医院保罗·霍夫教授报告了有关转移性结直肠癌抗血管生成治疗研究进展。

  2004年，靶向血管内皮细胞生长因子（VEGF）抑制剂——贝伐单抗的临床应用，使转移性结直肠癌（mCRC）治疗策略发生了革命性变化，贝伐单抗是目前唯一一个被证实可改善mCRC患者生存的生物制剂。化疗联合贝伐单抗的治疗，无论是一线还是二线治疗，患者总生存率（OS）均较单纯化疗组显著提高（图1）。研究还显示，贝伐单抗一线治疗mCRC，患者生存获益不受生物标志物（KRAS、BRAF、P53）状态的影响（图2）。

  2009年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤专题讨论会上报告的研究充分证实了贝伐单抗治疗对mCRC患者总生存率显著提高的重要影响。该研究比较前贝伐单抗时代（2003-2004年）和贝伐单抗时代（2006年）mCRC患者生存率的差异。

 在2003-2004年（n=448例），仅5.9%的mCRC患者在标准化疗方案基础上接受贝伐单抗治疗，而2006年（n=969例），该比例达30.6%，mCRC患者的生存期由18.6个月显著延长到23.6个月（P<0.001）。

    BRiTE研究是一项观察贝伐单抗一线治疗进展期CRC的Ⅳ期、非随机、开放性、多中心临床研究。该研究纳入1953例患者，其中642例接受贝伐单抗联合化疗治疗，化疗方案广泛使用的为FOLFOX[5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（LV）+奥沙利铂]、FOLFIRI（5-FU/LV+伊立替康）和IFL（伊立替康+5-FU/LV））。

    结果显示，未接受化疗者生存期仅为12.6个月，接受化疗者为19.9个月，而接受化疗+贝伐单抗治疗者则长达31.8个月。该研究为贝伐单抗联合化疗方案能给进展期mCRC患者带来益处提供了强有力证据。

    BEAT是一项Ⅲb期临床研究，共有41个国家的1927例患者入组。结果显示，在贝伐单抗联合化疗期间，肝转移灶切除率达7.6%，无残留病变切除（R0切除）率达6%。R0显著改善患者预后。患者可耐受贝伐单抗相关不良事件。

    病例讨论

    mCRC一线治疗策略：正在形成中的标准治疗方案

    病历简介：患者男性，45岁，近3个月出现间歇、弥漫性腹痛，体重下降7.5 kg。便潜血阳性，缺铁性贫血，明显的下腹部包块。结肠镜检查示升结肠同心性肿块，镜检易通过，无出血临床证据。腹部CT示升结肠肿块，大量累及盲肠呈结节，肝两叶多处转移灶。肝活检示腺癌与结直肠部位、病理结果一致，KRAS 野生型。患者无严重合并症，ECOG体力状态评分（PS ）为1分，癌胚抗原（CEA）为115 ng/ml。

    如何对这例患者进行治疗？

    治疗方案及投票结果：

    1. FOLFOX/XELOX+贝伐单抗（投票结果为 60.9%）

    2. FOLFIRI/XELIRI+贝伐单抗（投票结果为22.6%）

    3. FOLFOX/XELOX+抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗（投票结果为11.3%）

    4. FOLFIRI/XELIRI+抗EGFR单抗（投票结果为 0.9%）

    5. 5-FU-LV/卡培他滨（投票结果为2.6%）

    6. 单纯化疗（投票结果为 1.7%）

    专家意见：贝伐单抗与以氟嘧啶为基础的化疗联合是mCRC的一线治疗选择。化疗方案选择可依据患者个体情况而定。

    mCRC二线治疗策略：初始治疗带来持续临床获益

     病历简介：患者女性，61岁，确诊为mCRC。在主要肿瘤组织中检测到KRAS突变，肝脏多处转移病灶，2处肺部转移病灶。

    贝伐单抗+FOLFOX治疗3个月。3个月时CT检查显示部分缓解，出现1度恶心和鼻出血。经6个月的治疗，CT显示无进一步好转，患者出现3级神经病变，主要肿瘤完整。除因严重外周神经病变而停用奥沙利铂外，所有治疗一直持续。9个月时的CT显示，疾病进展（大于30%），未出现新病灶，CEA为145 ng/ml。

    对该例患者下一步应该如何治疗？

    治疗方案及投票结果：

    1. 更换化疗药物，继续给予贝伐单抗（投票结果为 61.5%）

    2. 仅保留化疗药物，停用生物制剂（投票结果为17.8%）

    3. 加入抗EGFR单抗，不考虑KRAS状态（投票结果为13%）

    4. 重新加入奥沙利铂，与5-FU/LV和贝伐单抗联合治疗（投票结果为7.7%）

    专家意见：患者接受了贝伐单抗和含 伊立替康的化疗方案。BRiTE研究已证实，贝伐单抗联合化疗方案治疗进展期mCRC，可显著改善患者生存。

    手术可切除mCRC：患者预后乐观的治疗策略

    病历简介：患者女性，57岁，以往有轻度高血压，服用血管紧张素转换酶抑制剂控制。ECOG PS为0分，无症状。常规结肠镜筛查时发现升结肠有肿块，CEA为17.6 ng/ml。CT检查发现右肝叶两处转移病灶，并侵犯门脉右支。未发现肝外转移灶。由于病灶位置特殊，外科医生认为当时不适合行肝转移灶切除术。

    如何对该例患者进行治疗？

    治疗方案及投票结果：

    1. 延缘切除肿瘤，进行新辅助化疗（投票结果为15%）

    2. 延缘切除肿瘤，给予化疗+贝伐单抗的治疗（投票结果为54%）

    3. 延缘切除肿瘤，给予化疗+抗EGFR单抗治疗（投票结果为13.9%）

    4. 不切除，给予临终化疗 （投票结果为1.6%）

    5. 切除主要病灶，给予化疗联合或不联合贝伐单抗治疗（投票结果为15.5% ）

    治疗结果：患者接受了 FOLFOX +贝伐单抗的治疗，治疗2个月时的疗效评估结果显示，患者肿瘤有一定程度的缩小，出现1度鼻出血和恶心。4个月时的疗效评估结果显示，肿瘤明显缩小，患者出现1度蓄积性感觉神经病变。

    专家意见：患者接受了主要病灶和肝转移灶切除 ，切除病灶边缘为阴性，组织病理学检查证实切除的是主要肿瘤。BEAT研究显示，接受肝转移灶R0切除患者，其2年OS得到显著改善。

    术后如何治疗该例患者？

    治疗方案及投票结果

    1. 停止所有化疗（投票结果为9.8%）

    2. 立即给患者进行化疗，不用生物制剂（投票结果为21.5%）

    3. 推荐术后28天行化疗+贝伐单抗治疗（投票结果为68.8%）

     （重阳整理 冯奉仪审校）

    总结

    ◆ 贝伐单抗是目前唯一一个被证实与化疗药物联合应用，在一线和二线治疗mCRC患者中均可生存获益的生物制剂。

    ◆ 贝伐单抗与化疗药物联合应用所带来的临床获益不受患者KRAS基因状态的影响。

    ◆ BRiTE研究为贝伐单抗联合化疗方案治疗进展期mCRC患者提供了坚实的证据。

    ◆ BEAT研究证实，在化疗与贝伐单抗联合治疗期间接受肝转移灶切除，可行且安全。

    ◆ 大于65岁的患者并不是贝伐单抗治疗的禁忌证。

    贝伐单抗治疗NSCLC：提高与拓宽

    天津医科大学附属天津肿瘤医院 李凯

    贝伐单抗自投入临床以来，在很大程度上改变了晚期非鳞癌NSCLC治疗学的面貌：在ECOG 4599研究中，化疗联合贝伐单抗率先突破了中位总生存期（OS）1年的瓶颈，实现了非鳞癌12.3个月、腺癌14.2个月的OS。在后续的AVAiL、SAiL、ARIES、ATLAS等项大型研究中，肿瘤学界又在NSCLC治疗领域中，对贝伐单抗的应用进行了大量探索。这些探索可分为“提高”与“拓宽”两个方向，前者是指在循证医学的基础上提高贝伐单抗的疗效与安全性，后者指在安全有效的前提下合理拓宽贝伐单抗的适用人群。两者的目标是使更多晚期NSCLC患者能够获得更长久的获益。

    在今年多个大型国际肿瘤学会议上，贝伐单抗治疗NSCLC的多项研究相继发布或数据更新。今年ESMO年会又于近期落幕，在此谨选取部分贝伐单抗相关最新进展，与同道共享。

    SAiL研究：验证贝伐单抗疗效与安全性

     在ECOG 4599和AVAiL研究中，贝伐单抗分别在紫杉醇+卡铂和吉西他滨+顺铂一线化疗基础上成功改善了无进展生存期（PFS）和（或）OS。

    今年世界肺癌大会和ESMO年会上公布的数据显示，SAiL研究再次印证了既往研究中贝伐单抗与其他化疗方案联合应用的疗效与安全性数据，并有了进一步提高。

    SAiL研究共纳入超过2000例局部晚期或复发转移性非鳞癌NSCLC患者，选用的一线化疗方案基本涵盖了临床上可能应用的大部分选择。

    SAiL研究安全性分析显示，贝伐单抗治疗相关性不良反应绝大多数仅为1～2级，多数3级以上不良反应发生率低于2%。尽管SAiL研究允许预防性使用抗凝剂，但出血风险仍较低，且绝大多数出血事件为一过性鼻衄，各类3级以上出血事件发生率均不超过0.7%，其中肺出血、颅内出血和消化道出血风险仅为0.1%～0.3%，因出血而暂停和停止贝伐单抗应用的患者比例分别仅为1.1%和4.3%。这表明在排除高出血风险患者（有明显咯血、影像学证实肿瘤靠近或侵犯大血管征象等）后，出血风险已不构成贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC患者的障碍。

    年龄亚组分析显示，各种贝伐单抗相关不良事件的发生率在老年患者中也很低，与非老年患者相似（表1）。

    疗效数据显示，SAiL研究证实无论贝伐单抗与哪一类化疗方案联用，均可获得7.2～7.8个月的至疾病进展期（TTP）和14.6～15.3个月的OS，患者总体TTP和OS预估数值分别可达7.8～15.3个月，客观有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别高达50.8%和88.7%。这些数据不仅大幅度突破了既往化疗研究的经验水平（ORR 为30%～35%、TTP或PFS为4～6个月、OS为9～11个月），也较ECOG 4599和AVAiL研究中贝伐单抗联合治疗的既往数据有进一步提高（图1）。考虑到SAiL研究纳入了更具挑战性的PS=2患者，SAiL上述疗效数据更加凸显了贝伐单抗强大的治疗潜力。

    ARIES研究：拓展贝伐单抗适用人群

    ECOG 4599研究出于安全考虑，在非鳞癌患者中排除了PS=2、脑转移、有抗凝剂应用史等多种患者入组，有此类特征的患者虽在临床上占有一定比例，但各项临床研究中均较少纳入此类患者，其治疗选择较为有限。

    但在后续临床应用中，肺癌学界逐渐认识到，上述因素并不明显增加贝伐单抗的治疗风险。大型Ⅳ期临床研究ARIES试图在接近临床现实的患者群体中检验贝伐单抗的安全性，目前已纳入患者超过1700例，并且包括PS=2、脑转移、有抗凝剂应用史和高龄等特征的患者，以多种一线化疗方案与贝伐单抗联合进行治疗。

    从今年美国临床肿瘤学会（ASCO）和ESMO年会上公布的ARIES研究数据中来看，在具有多样性的非鳞癌患者群体中，贝伐单抗一线联合方案仍具有良好的安全性，3级以上出血发生率仅为3.2%，其中肺出血和颅内出血发生率仅分别为0.7%和0.1%，3级以上血栓事件发生率也仅为1.6%（表2）。在ARIES研究中，300例高龄（>75岁）患者发生3级以上动脉栓塞事件的比例仅为2.7%，因新发高血压须治疗者仅有3.0%。这也印证了SAiL研究中老年患者良好的安全性数据，此外101例脑转移患者无一发生颅内出血。

    因此，ECOG 4599研究中设定的排除条件可能并非贝伐单抗治疗禁忌证，大部分非鳞癌患者接受贝伐单抗均可能安全获益。

    日本研究：提供亚裔患者贝伐单抗治疗数据

    亚裔人群在接受化疗和靶向治疗的敏感性、耐受性和药代动力学特征方面可能与西方人相比存在差异。

    本届ESMO年会上公布的一项随机对照研究在180例日本初治非鳞癌患者中对比了紫杉醇+卡铂联合或不联合贝伐单抗的疗效，入组条件与研究设计均与ECOG 4599研究相似。

    结果显示，贝伐单抗联合化疗可将疾病进展风险显著降低39%（P=0.009），PFS中位数为6.9个月。该研究提示，亚裔人群中的贝伐单抗安全性数据和药代动力学指标均与西方人相似，证实贝伐单抗在亚裔人群中的治疗价值。