趋化因子（chemokine）是一大类可趋化并激活白细胞的小分子量蛋白质，依其N端半胱氨酸残基的排列顺序可分为C、CC、CXC和CX3C等4个亚家族，迄今发现的成员已逾50个，其相应受体（XCR、CCR、CXCR、CX3CR）约有20种。趋化因子可与靶细胞膜上的特异性受体结合，不同的趋化因子也可与同一受体结合，趋化因子对不同白细胞亚型的特异性趋化作用主要取决于细胞膜上趋化因子受体的种类及特性。一般认为，CXC族趋化因子主要作用于中性粒细胞，而C、CC、CX3C族趋化因子则主要作用于单核/巨噬细胞及淋巴细胞。

    人们曾设想，肿瘤细胞是否也与白细胞一样，利用趋化因子及其受体构成的牵引体系达成向靶器官的转移，但一直到近期才找到了一些线索。2001年，兹洛特尼克（Zlotnik）等观察到，表达CXCR4和CCR7的乳腺癌细胞，可转移到高表达其配基CXCL12（基质细胞衍生因子-1，SDF-1）、CCL21（6Ckine）的肺、肝及淋巴结等靶器官，抗CXCR4的抗体可使人乳腺癌细胞系MDA-MB-231在CB-17 SCID小鼠的肺转移率下降61%～82%。这一发现引起了极大的轰动，也由此揭开了趋化因子学研究史上新的一页。可以毫不夸张地说，趋化因子及其受体的研究已经并正在为乳腺癌治疗打开一扇具有革命性意义的大门。

    趋化因子与乳腺癌：亦“促”亦“抗”

    趋化因子及其受体构成的网络在乳腺癌中的作用是广泛而复杂的。研究指出，CXCL8（IL-8）、CXCL12（SDF-1）、CCL2（MCP-1）、CCL5（RANTES）等趋化因子具有促乳腺癌作用，而另外一些趋化因子如XCL1（Ltn）、CXCL9（Mig）、CXCL10（IP-10）、CXCL14（BRAK）、CCL16（LEC）、CCL19（ELC）、CCL28（MEC）等则可能有抗乳腺癌作用。趋化因子可能充当乳腺癌微环境中重要的驱动分子，已证实乳腺癌向肺、淋巴结的转移与CXCL12-CXCR4轴、CCL19/21-CCR7轴的活动有关，间充质干细胞增强乳腺癌细胞转移能力的作用是通过CCL5/CCR5旁分泌作用方式来实现的。

    此外，有关趋化因子抗乳腺癌作用的报道也不少。有人观察到，导入趋化因子CCL19（ELC）基因的小鼠乳腺癌细胞系C3L5，在体外的生长不受影响，但在体内的成瘤性下降90%。以免疫原性低下为特征的小鼠乳腺癌细胞系TSA-pc，在接受CCL16（LEC）基因修饰后虽仍具成瘤性，但可被迅速排斥，形成免疫记忆，其转移性也降低，同时观察到肿瘤组织中巨噬细胞和树突状细胞等抗原递呈细胞的聚集，CD8（+）T细胞和中性粒细胞等免疫效应细胞的浸润增加。在小鼠的乳腺癌模型中，以腺病毒为载体联合转染白介素（IL）-12、CXCL10或CXCL9均可显著抑制肿瘤生长，延长动物的存活时间。瘤内注入编码XCL1（Ltn）和IL-2（或IL-12）的双重组腺病毒载体，可增强小鼠的抗乳腺癌免疫反应。

    乳腺癌靶向治疗新方向：CXCR4

    乳腺癌细胞可产生多种趋化因子及其受体，其中CXCR4在乳腺癌中的高表达尤其引人注目。据报道，曲妥珠单抗的靶点人表皮生长因子受体2（HER2）在乳腺癌中的阳性率为20%～30%，而多数研究结果显示，CXCR4在乳腺癌中的阳性表达率为60%。此外，由于CXCR4也是人免疫缺陷病毒（HIV）侵入T细胞的辅助受体，以CXCR4为靶点的药物也许可以收到“一箭双雕”的效果。

    就CXCR4拮抗剂而言，既有经典的小分子拮抗剂AMD3100、AMD3465、AMD070、TN14003和CTCE9908，也有新近通过蛋白质模拟表位（PEM）技术制备的作用更为强大的肽类拮抗剂Pol 3026等。2009年，美国FDA已经正式批准CXCR4拮抗剂AMD3100的注射液plerixafor上市。抗CXCR4抗体在美国已经进入临床试验阶段，也许不久就可成为乳腺癌治疗药物中可与曲妥珠单抗相媲美的新秀。此外，以趋化因子受体为靶点的其他药物是否具有抗乳腺癌作用也值得考察。例如，用于成人T细胞性白血病/淋巴瘤的抗CCR4抗体KW-0761、用于溃疡性结肠炎的CCR9拮抗剂CCX282-B（traficet-EN）、用于结肠癌的CCL3拮抗剂ECI301、用于艾滋病的CCR5拮抗剂maraviroc、SCH-417690和尼非韦罗等。

    趋化因子网络平衡调节因子：ACB

    值得一提的是，由于趋化因子及其受体为数众多，采用既往点对点（point-to-point）的单靶点治疗策略可能并不适宜。临床实践也一再提示，针对单一靶点的抗体、小分子拮抗剂、反义核酸、核酶、小干扰RNA（siRNA）等往往效果有限。我们设想，趋化因子及其受体所构成的网络在机体内可能受神经、激素、细胞因子、酶及结合蛋白等的综合调节。趋化因子结合蛋白也被称为非典型性趋化因子结合物（atypical chemokine binder，ACB）、诱饵受体（decoy receptor）、沉默受体（silent receptor）、清除槽（sink）、清道夫（scavenger）或内化受体（interceptor），可能在体内趋化因子网络平衡的调控中发挥关键作用。阐明ACB在乳腺癌转移复发中的作用不仅具有重要的理论意义，而且可能具有潜在的临床应用价值。ACB司趋化因子的转录后调控，其广谱趋化因子结合特性与强大的趋化因子清除能力引人注目。最近，我们的初步研究表明，DARC、D6和CCX-CKR等多种ACB均在乳腺癌中发挥负性调节作用，其表达与乳腺癌患者的淋巴结转移成反比，而与生存期成正比。我们对517例浸润性乳腺癌的分析结果显示，DARC、D6和CCX-CKR三重阳性者的腋窝淋巴结转移少而生存率高，提示这些ACB在乳腺癌中具有协同作用，其共表达可为患者提供更好的保护。相信围绕这些特殊分子的深入研究将使趋化因子的多靶点高效调控成为可能。

    事实上，在自然界中也不乏ACB的故事。一些病毒编码的ACB如M-T7、M-T1、CrmB、M3、pUL21.5、Glycoprotein G、US28及寄生虫编码的ACB如smCKBP、evasin等的相继发现，使人们逐步意识到此类分子的潜在应用价值。近来，有人从寄生于犬身上的褐色犬蜱唾液腺中分离到一种被称为evasin的趋化因子结合蛋白，其可有效而特异性地中和多种趋化因子，已知evasin 1可结合CCL3、CCL4和CCL18，evasin 3可结合CXCL1和CXCL8，evasin 4可结合CCL5和CCL11。分泌型evasin作为这种聪明的寄生虫为便于驻留吸血而平息宿主局部炎症反应的一种策略，是一类高效的广谱趋化因子灭活蛋白，给了人们极大的遐想空间。所幸最近有人已经合成了一系列新型的多靶点肽类杂性趋化因子拮抗剂，其中BKT130可有效地抑制6种趋化因子，包括3种CC趋化因子（CCL2、5、11）和3种CXC趋化因子（CXCL9、10、11），虽然这类特殊拮抗剂的药理作用尚待进一步验证，但其问世无疑具有非同寻常的意义。

    相信不久的将来，人们可望找到基于趋化因子的多靶点、高效和特异性乳腺癌治疗的新途径。