β受体阻滞剂的治疗学基础

    β受体阻滞剂可抑制异常、过度、持续的交感神经活性增高，预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，这是最基本的机制。高血压、心肌梗死（MI）、心力衰竭等心血管疾病（CVD）都有交感神经系统（SNS）的过度激活，并且这种激活早于肾素血管紧张素系统（RAS）的激活。

    β受体阻滞剂可以延缓、逆转心肌重构，是近年来的重大进展。发生MI后，重构最早表现为基质金属蛋白酶（MMP）的表达增加，导致胶原纤维破坏，心肌细胞、肌束之间发生滑行，梗死区变薄，第2周时心腔已可明显扩大,而收缩末容积增大越明显，生存率越低。80年代初，关于β受体阻滞剂用于MI后二级预防的几项大型研究轰动了全世界，β受体阻滞剂治疗组死亡率明显低于安慰剂组。之后的研究又表明，扩张型心肌病心衰患者分别采用标准治疗和美托洛尔治疗，显示了美托洛尔短期应用的负性肌力作用，截然不同于长期治疗的生物学效应。治疗第1天，射血分数降低，在第1个月时还低于标准治疗组，然而在第3个月时就显著高于标准治疗组,这就是生物学效应。

    此外，β受体阻滞剂可通过抑制交感神经系统减慢心率，即刻作用是改善心肌缺血，增加舒张期灌注，长期作用是改善预后,是CVD的独立危险因素。研究表明，在校正了多种因素以后，随着心率的增加，患者总死亡率和心血管死亡率显著增加，静息心率＞80～85 bpm是正常和异常心率的分割点，心率＞80 bpm被证实冠状动脉斑块易破裂。

    β受体阻滞剂还具有预防猝死的作用。心源性猝死多发于清晨，这也与儿茶酚胺清晨分泌高峰有关。因而, β受体阻滞剂防止猝死的作用是其他心血管药物无可比拟的。

    β受体阻滞剂的临床实践

    高血压患者心血管病二级预防

    1.基本应用

    对于高血压合并冠心病、心力衰竭等患者，β受体阻滞剂的地位坚不可摧，从未被质疑和（或）否定，所有指南均为Ⅰ类推荐、A级证据。最近指南均明确提出，对于冠心病合并高血压患者，应以β受体阻滞剂作为首选降压药。儿茶酚胺对心肌的毒性作用主要通过 β1 受体通路介导，因此选择性β1受体阻滞剂优于非选择性β受体阻滞剂。

    2. 拓展应用于相对禁忌症

    研究表明，β受体阻滞剂可以提高合并高血压的2型糖尿病患者的生存率，可降低缺血性心脏病合并糖尿病患者的早期和长期死亡率。2005年ACC（美国心脏病学会）/AHA（美国心脏学会）心衰指南和2007中国慢性心衰指南指出，β受体阻滞剂可防止糖尿病和非糖尿病患者心衰的发展，因而，尽管β受体阻滞剂可掩盖降糖药所引起的低血糖症状或促发胰岛素抵抗，医师仍应将β受体阻滞剂应用于糖尿病患者。MERIT-HF研究中，美托洛尔治疗组糖尿病患者总死亡率、住院率和心衰住院率均低于安慰剂组，两组不良反应发生率基本相同，且美托洛尔没有增加新发糖尿病（图1）。

     对于轻到中度没有支气管痉挛的慢性阻塞性肺疾病（COPD），1998年美国心血管协作计划表明，使用β受体阻滞剂的COPD患者生存率高于没使用β受体阻滞剂的COPD患者。国际循证医学协作组（the Cochrane Collaboration）的研究表明，与安慰剂相比, 心脏选择性β受体阻滞剂并未增加COPD患者的呼吸道不良反应,因而,对COPD患者没有必要撤除心脏选择性β受体阻滞剂。一项荟萃分析研究搜集了MEDLINE 1966年-2003年2月的关于COPD患者使用β受体阻滞剂的文献，结果表明，轻至中度COPD患者如果有心脏选择性β受体阻滞剂强适应证时，使用β受体阻滞剂是安全的，且可使患者获得降低死亡率益处。2007年AHA科学文告指出，对于轻至中度反应性呼吸道疾病患者，心脏选择性β受体阻滞剂不会导致临床显著呼吸道不良反应，因此这些患者不应当禁用β受体阻滞剂。MERIT-HF研究中，美托洛尔治疗组报告的呼吸道系统不良反应与安慰剂组也基本相同。

    3.正确评析急性心肌梗死时β受体阻滞剂的应用

    2007年ACC/ AHA UA（不稳定性心绞痛）/NSTEMI（非ST段抬高心肌梗死）指南和2008年ACC/AHA STEMI指南更新版均指出，无以下1种或以上情况的患者，应当在24小时内开始使用口服β受体阻滞剂。这些情况包括：①心力衰竭表现，②低心排量证据，③心源性休克风险升高，④存在其他β受体阻滞剂相对禁忌证[PR间期大于0.24秒，2度或3度房室传导阻滞，发作期哮喘（active asthma）或反应性呼吸道疾病（reactive airway disease）]。以上均为Ⅰ类推荐。对于静脉推注β受体阻滞剂，2008年ACC/AHA STEMI指南更新版除了上述要求外，规定仅限于应用于伴有高血压的患者。

    4. 应当在前临床心衰阶段使用β受体阻滞剂治疗

    前临床心衰阶段患者已发展为器质性、结构性心脏病。虽然患者没有任何心衰的症状和（或）体征,但心肌重构已经开始，而这是一个进行性、自身不断发展的过程，即使没有新的心肌损害,心脏仍可不断扩大;患者从无症状到有症状,甚至发展成难治性心衰。如能及时进行病因治疗,并采用ACEI、β受体阻滞剂治疗，可使很多患者心脏由大变小，病情得到控制。然而，由于这个过程无心衰症状和（或）体征，医生和患者往往不够重视。

    5.β受体阻滞剂独一无二的作用——降低猝死

    研究表明，美托洛尔用于高血压一级预防、急性MI后二级预防和心力衰竭可使猝死危险分别显著降低30%、42%和41%。

    高血压患者心血管病一级预防

     对于单纯性高血压或“无并发症”的高血压患者，美国和欧洲高血压指南始终推荐β受体阻滞剂是一线降压药，但是是否作为首选药物尚有争议。

     2007年ESH（欧洲心脏病学会）/ESC（欧洲高血压学会）高血压指南建议β受体阻滞剂用于高血压一线治疗，只是建议与噻嗪类利尿剂联用不宜用于具有代谢综合征和糖尿病高发危险的患者。

     2009年CHEF（加拿大高血压教育计划）高血压管理建议指出，对于没有并发症的高血压患者，不足60岁使用β受体阻滞剂作为一线药物，≥60岁不推荐作为一线药物。

     然而，如何界定单纯性高血压是临床棘手的问题。弗雷明汉（Framingham）心脏研究表明，60%的男性和45%的女性冠心病的首发表现为MI或猝死。针对朝鲜战争死亡的300名平均年龄22.1岁的美国士兵进行的尸检结果表明，77.3%有冠脉粥样硬化（斑块），39%出现斑块阻塞。表明在战场上高度应激的情况下，动脉硬化发展很快。一项对器官捐献者进行的研究表明，既往无症状者已可出现很大动脉粥样硬化斑块。＜20岁者，动脉粥样硬化的发病率为17%，随着年龄增长，发病率逐渐升高，≥50岁者已达到85%。

     针对只有单纯性高血压，没有任何并发症的患者进行的MAPHY一级预防试验表明，与利尿剂相比，美托洛尔可使总死亡率危险降低22%，心血管猝死危险降低30%，冠脉事件危险降低24%，卒中事件风险与利尿剂相似（图2）。

     根据ASCOT（盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究）的结论，高血压合并冠心病多重危险因素者是否使用β阻滞剂尚存争议，但是，对于这类有冠心病危险因素者不给予β受体阻滞剂，等到有了冠心病再给予β阻滞剂，这种做法是否合理尚待商榷。对于没有并发症的高血压患者，β受体阻滞剂是否走到了末路？2005年比弗斯（Beevers）在《柳叶刀》（Lancet）杂志的评论中写到，有些患者确实真正需要β受体阻滞剂进行一线治疗，快速停药是有危险的，特别是对于那些被判断有冠心病倾向的患者。另外，研究中所使用的β受体阻滞剂是阿替洛尔，没有必要外推到其他β受体阻滞剂。

    从BEAUTIFUL研究可以看出，只有β受体阻滞剂抑制交感神经引起的心率减慢才可降低心力衰竭患者的死亡率。但是一项荟萃分析称，β受体阻滞剂引起的心率减慢对单纯性高血压患者的预后有不良影响。然而，该试验存在缺陷，首先，该试验中检测的不是静息心率，而是偶测心率，因此，结论的可靠性值得质疑；其次，血压对预后的影响在荟萃分析中没有校正；再其次，主要应用的β受体阻滞剂是阿替洛尔。因此，这项研究没有引起大的影响。作者本人也承认，该荟萃分析除了没有校正诸多因素之外，还缺乏患者水平的资料。研究结论认为，该荟萃分析所纳入的研究所使用的β受体阻滞剂主要是阿替洛尔，任何对其他β受体阻滞剂的外推，应当谨慎从事。

    总结

    交感神经活性增高在高血压、冠心病、心血管疾病的发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于RAS等的激活，相关研究最多，样本量大。儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定，并主要通过β1受体通路介导。β受体阻滞剂对心脏的保护作用从未被超越过。β受体阻滞剂抑制交感活性所产生的心血管保护作用是其他类药物所无法取代的。β受体阻滞剂在心血管病的治疗地位不可动摇，争议仅限于“单纯性高血压”的部分人群。β受体阻滞剂应选择脂溶性、无内在拟交感活性（ISA）、选择性β1受体阻滞剂，阿替洛尔除外。