对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗药的研究，开创了高血压病药物治疗的新纪元。主要谈AngⅡ受体拮抗药中的一种药物--缬沙坦的临床药理研究现状。
AngⅡ的生理作用及缬沙坦的作用机制
AngⅡ具有强烈的缩血管及促血管增生作用，促使动脉粥样硬化形成，促使肾上腺分泌醛固酮，增加水钠潴留，使血压升高，加强心肌收缩，引起心室肥厚和重塑。AngⅡ主要影响血压和肾功能，对高血压、心肌肥厚、心力衰竭、血管疾病、糖尿病、肾脏损害的形成均有作用，但是比较缓慢。
AngⅡ通过与其特异性受体结合而起作用。在人体，AngⅡ受体分为AT1和AT2两种。AT1受体主要分布于血管、心脏、脑、肾脏、肾上腺皮质和肺，AT2受体主要分布于人胚胎组织中。 AT1受体的作用：收缩平滑肌，促使醛固酮和儿茶酚胺释放，促进细胞增殖。AT2受体的作用：与血管扩张、人体生长发育和细胞调亡有关。缬沙坦能高选择性地阻断AT1受体，阻断经典和非经典途径，完全阻断AngⅡ的作用，对AT1选择性比AT2高20000 倍，对其他受体无影响，从而间接地增加AT2的生理作用。
缬沙坦的药动学特点
缬沙坦不需经生物转化就可实现其药理学活性，起效迅速。口服后，从胃肠道迅速吸收，与食物同服疗效不受影响。常用剂量80mg，qd，视情况可逐步增加到160mg，qd，甚至320 mg，qd。缬沙坦的人体生物利用度约25％，达到血浆高峰浓度时间是2h，稳态分布容积是17L，血浆蛋白结合率85％～ 99％，清除半衰期（6±1）h。随机双盲试验比较缬沙坦和安慰药，发现缬沙坦有效平稳降压24h，谷峰比69％，不改变血压变化节律。缬沙坦在肝脏中代谢很少，轻、中度肝功能损害患者不需调节剂量。缬沙坦以原形排泄，其中胆汁排泄70％，肾脏排泄30％。
临床应用
高血压病 临床试验表明，线沙坦80mg·d-1与氨氯地平5mg·d-1有相同疗效。将轻、中度成人高血压病患者168例，随机双盲分为缬沙坦80mg组与氨氯地平5mg组。两组例数相同，共服药12周，在第4，8，12周对患者坐位舒张压及收缩压进行评估，证明降压均有效，且差异无显著性。
心力衰竭 充血性心力衰竭的主要病因为高血压病、冠心病（包括心肌梗死）、心瓣膜病、心肌病等心血管疾病。血管紧张素转化酶Ⅰ（ACEⅠ）能较好地治疗心衰，可作为治疗心衰首选药物。现正进行名为V－HeFT的国际性、多中心、多国家、随机、双盲、平行、安慰药对照试验，评价缬沙坦与ACEⅠ且以及所有其他相关的治疗慢性充血性心力衰竭的药物联合使用的效果，以证实缬沙坦对稳定的慢性充血性心力衰竭患者发病率、死亡率、症状及体征、生存质量的影响。其中部分试验证明缬沙坦在安慰药对照下与ACEⅠ相联合有协同作用，进一步试验仍在进行。
逆转左心室肥厚
AngⅡ与AT1结合可引起心肌蛋白合成增加，细胞肥大，基质增加，因此缬沙坦可逆转左心室肥厚。在随机双盲试验中，69例以前末治疗且有左心室肥厚的高血压病患者接受缬沙坦或阿替洛尔治疗8个月，结果缬沙坦组左心室重量平均每平方米下降21g，阿替洛尔组则下降10g。可见缬沙坦对左心室肥厚产生显著逆转。
保护肾脏作用
阻断肾小球滤过率减少的进展是对慢性肾功能衰竭患者治疗的主要目的。为此，必须控制高血压及蛋白尿。从这个意义上说，AngⅡ拮抗药可降低血压，从而减少尿蛋白排泄，保护肾脏。西班牙马德里大学医院高血压病中心主任Ruilope等指出，缬沙坦可改善肾血流动力学，减少尿蛋白的排泄。慢性肾衰患者联合使用此种药物是安全的，至少可控制血压及减少蛋白尿。
对血管保护作用
ACEⅠ能抑制平滑肌细胞迁移，但其不能抑制平滑肌细胞增生。缬沙坦能同时抑制平滑肌细胞的迁移和增生。动物研究表明，缬沙坦对心脏、血管、肾脏及内皮功能异常有良好作用，对心血管能起到长期保护作用。试验表明 AngⅡ能刺激冠状动脉平滑肌细胞迁移和增生，缬沙坦抑制AngⅡ 生成，因此，可抑制冠状动脉平滑肌细胞迁移和增生，从而抑制冠状动脉粥样硬化。
外心肌梗死的作用
FIeetwood等在大鼠心脏缺血-再灌注实验中发现，如再灌注前和再灌注过程给予AngⅡ受体拮抗药、 ACEⅠ素抑制药，虽然均可减少室性心律失常持续时间，但仅仅只有AngⅡ受体拮抗药具有明显减少室性心律失常持续时间的作用。进一步临床试验如缬沙坦急性心肌梗死试验（VALIANT）现正进行，将于2003年有结果。ACEⅠ可改善心肌梗死后的生存率。VALIANT试验目的是证实单用缬沙坦或缬沙坦联用ACEⅠ 治疗在减少心肌梗死死亡率方面是否优于单用ACEⅠ。此项试验是多国家、多中心、随机、双盲、阳性对照、平行试验。
缬沙坦的安全性、耐受性
治疗剂量时，缬沙坦高度有效并显示出与安慰药一样的耐受性。缬沙坦80～160mg·d-1有良好耐受，头晕、头痛、上呼吸道感染、腹泻、疲劳发生率与安慰药相似。320mg·d-1,头晕发生率 9.3％，而80～160mg·d-1为3.4％。它选择性作用于肾素，血管紧张素系统，且没有ACEⅠ的副作用，与氨氯地平相比，水肿发生率明显降低。对缬沙坦过敏者、孕妇禁用。
药物相互作用
未发现缬沙坦与西咪替丁、华法林、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平、格列本脲临床上有相互作用。必要时联用氢氟噻嗪，高血压病的短期及长期治疗都是有效与安全的。
总之，缬沙坦与ACEⅠ、钙通道阻断药等许多抗高血压药物相比有许多优点，在高血压病、心力衰竭、心肌梗死、肾脏病、糖尿病及心脑血管疾病的防治中有广泛的前景。但长期应用的利弊，有待多项临床试验结果证实。