摘要：本文通过检索国内外有关抗高血压药物应用、发展相关的文献信息，综述了该类药物的研究进展，对目前抗高血压药物在临床的应用进行评价。以供临床科学、合理治疗高血压疾病参考。

关键词：高血压；抗高血压药物；研究进展；临床应用

高血压是最常见的心血管疾病之一，严重威胁着人类的健康如不加治疗，常引起脑、心、肾的损害，是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤等血管疾病的发病率和病死率升高的主要危险因素。高血压治疗的目的不仅仅是降低血压,更重要的是保护靶器官,降低心血管病的发生率、病死率和致残率,改善病人生活质量,延长患者寿命。近年来，我国人群的发病率逐年增加,但治疗与控制水平不尽人意。高血压病的病因复杂,已知体内许多系统与血压的调节有密切关系,抗高血压药物可以作用于影响血压调节的任一环节而使血压下降[1,2]。为了科学、合理治疗高血压疾病，本文将综述抗高血压药物的研究进展，对目前抗高血压药物在临床的应用进行评价，以供该类药物的合理选用、联用提供参考。

1 目前临床常用抗高血压药物

目前临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、肾上腺素受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、长效钙拮抗剂。

1.1利尿降压药 
利尿剂自50年代进入临床作为基础降压药至今仍为临床常用,如噻嗪类利尿药降压作用缓慢平稳,作用时间较长,能拮抗其他降压药物引起的水钠潴留,增加其降压效果。尤其对盐敏感性高血压、合并肥胖和糖尿病及老年高血压患者有较好的降压效果。

ＪＮＣＶＩ和ＷＨＯ/ＩＳＨ指南中均推荐利尿剂作为无并发症高血压患者的首选药物。欧美国家的诸多临床试验发现:小剂量噻嗪类利尿剂比大剂量更能明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚,对糖、脂、电解质代谢无不良影响「3」。可选择使用双氢氯噻嗪12.5ｍｇ,每日1～2次,日剂量不超过25ｍｇ。

吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用,降压温和,疗效确切,对心脏有保护作用,且不影响糖、脂代谢,为一理想的长效降压药。吲哒帕胺1.25～2.5ｍｇ,每日1次「4」。呋噻米仅用于并发肾功能衰竭的患者。

1.2肾上腺素受体阻滞药

1.2.1 β受体阻滞剂 
β受体阻滞剂通过减轻交感神经活性和全身血流自动调节机制降低血压。该类药物可分为三代,第一代受体选择性差,以普萘洛尔(propranolol)为代表。普萘洛尔是第一个用于临床的β受体阻滞剂。第二代具选择性β1受体阻滞作用,以氨酰心安、美多心安为代表。第三代兼有α1受体阻滞、β2受体兴奋和钙拮抗作用,如拉贝洛尔(labelalol)、地来洛尔（delivlol）、塞利洛尔（celiprolol）、卡维地尔（carvedilol）。

临床治疗高血压通常使用β1受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔或兼有α-受体阻滞作用的β-受体阻滞剂卡维地洛,降压作用起效快而强,主要用于交感神经活性增强、静息心率较快的中、青年高血压病人或合并心绞痛的患者。该药不仅降低静息血压,而且能抑制应激和运动状态下血压的急剧升高。

脂溶性β-受体阻滞剂(普萘洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔等)在肝脏中代谢、降解,并能穿透血脑屏障,此类药物被认为可有效降低猝死发生率。水溶性β-受体阻滞剂以原形药在肾脏中消除,血浆浓度更稳定。新一代β-受体阻滞剂比索洛尔、贝凡洛尔、塞利洛尔等对β1-受体具有高度选择性。资料显示,塞利洛尔是一种长效的β-受体阻滞剂,具有直接扩血管作用,同时还兼有部分α2-受体阻滞和内源性拟交感活性,其减慢心率作用较轻,对老年及心率偏慢的高血压患者较为合适「5」。塞利洛尔还能扩张支气管,降低呼吸道阻力。这可能与其能部分激动β2-受体有关。卡维地洛是近几年研制的新药,能增强心排出量,降低外周阻力,是治疗心衰的新一代药物。

β-受体阻滞剂会增加胰岛素抵抗,掩盖低血糖,并易引起心动过缓,对生活质量有一些影响,临床使用时应加以注意。

1.2.2 α1受体阻断剂 
α1受体阻断剂能选择性阻断血管平滑肌突触后膜的α1受体,使血管扩张,致外周血管阻力下降及回心血量减少,从而降低收缩压和舒张压。因此,α1受体阻断剂对部分高血压的发病机制有较强针对性。该类药物尤其适用于小动脉发生结构性改变之前,单纯因血管平滑肌张力增高而导致血管阻力增加的患者。长期服用该类药物可对脂质代谢产生有益的影响,而对糖代谢并无不良作用,并可改善组织对胰岛素的敏感性。目前常用的α1受体阻断剂包括哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)及近年来问世的多沙唑嗪(doxazosin)、曲马唑嗪(trimazosin)。

哌唑嗪可单独用于治疗轻度至中度原发性高血压或肾性高血压,对妊娠、肾功能不良或合并糖尿病、呼吸系统疾病的高血压病人均无不良反应。对高血压合并前列腺肥大的老年病人,该药在降压的同时还能改善排尿困难症状。哌唑嗪主要不良反应是会出现所谓“首剂现象”,表现为严重的体位性低血压、眩晕、晕厥、心悸等,这些不良作用在首次给药30～90分钟期间出现。这可能是由于药物抑制了内脏交感神经的缩血管作用,使静脉扩张、回心血量减少所致。将首剂用药(0.5ｍｇ)放在临睡前服用,可防止或减轻这种不良反应。该药的常用口服剂量为2～3ｍｇ,每日2～3次。

新一代α1受体阻断剂曲马唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔(vrapidil)和吲哚拉明(indoramine)等克服了派唑嗪这一缺点。多沙唑嗪在降压的同时,还能使血管平滑肌细胞的一氧化氮(ＮＯ)生成增加,使降压效果更加明显,其确切机制尚待进一步研究。

1.3 肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制药　
RAS功能失调可引起高血压，肾素-血管紧张素系统抑制药通过影响RAS发挥控制血压的作用。

1.3.1 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)　
ACEI是肾素血管紧张素系统的第一类抗高血压药物。它能阻止无活性血管紧张素I转化为有活性的血管紧张素II,从而阻断肾素-血管紧张素系统的作用。它们也抑制包括缓激肽在内的血管扩张剂激肽类的代谢降解,导致这些物质在组织中浓度增高。与大多数血管扩张剂不同,ACEⅠ降低血压而不引起心率增加,还能逆转血管壁、心脏的不良重塑,恢复其结构和功能「6」。对糖、脂代谢无不良作用, 能改善胰岛素抵抗,预防或逆转肾小球基底膜的糖化,有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者、特别是有蛋白尿患者的肾脏病进程,改善预后。所以，ACEI类药物已被列为首选的抗高血压药物之一,可用于各种类型的高血压。

卡托普利(captopril)是第一个口服有效的非肽类ACEI
此外还有依那普利、福辛普利、赖诺普利、苯那普利、雷米普利等。本类药最突出的副作用是使缓激肽降解受阻而造成缓激肽含量升高并作用于呼吸道引起咳嗽。但具有磷酰基及双通道代偿性清除途径的福辛普利能使与使用转化酶抑制剂有关的咳嗽明显减轻或消除「7」。较罕见的副作用是血管神经性水肿。个别患者还会出现味觉和嗅觉功能降低(主要见于短效类)。另有报道ACEI有致畸性,因此妊高症或患有慢性高血压的孕妇禁用「8」。

1.3.2 血管紧张素II(AII)受体拮抗剂　
AII受体拮抗剂通过干扰血管紧张素II与其在心血管系统中受体的偶联而降低血压。此类药物具有明显的肾脏保护效应,特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。此外还具有逆转左室肥厚和血管重塑的效应,能改善心脏舒张功能,是治疗心血管疾病中一类重要的药物。

AII受体有AT1和AT2等亚型
目前临床应用的AT1受体拮抗剂为非肽类,亦称沙坦类,根据其结构可分为两类:
①联苯四氮唑类,包括氯沙坦(losartan，LS)、缬沙坦(valsartan，VS)、厄贝沙坦(irbesartan，IBS)及坎地沙坦酯（candesartan cilexetil，CDS）。氯沙坦是美国FDA批准上市的第一个AT1拮抗剂。
②非联苯四氮唑类，包括依普沙坦（eprodartan，EPS）及替米沙坦（telmisartan，TMS）「9」。根据Israili的报道，几种AT1拮抗剂的降压作用依次为：CSD＞TMS≈LS＞IBS≈VS＞EPS「10」。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的适应证和禁忌证与ＡＣＥＩ较为接近

研究表明「11」,但这类药物有引起血尿酸一过性排出增加和导致血钾上升等副作用,且进入临床时间较短,需进一步临床观察。另一方面,这类药物的价格目前较为昂贵。

1.3.3中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 
该类药的代表药心钠素(atrialnatriureticpeptide,ANP)具利钠、利尿、舒张平滑肌、降低血压的作用,也可抑制肾素醛固醇产生。ANP主要通过定位于肾小管涮毛缘的中性内肽酶作用而降解。抑制NEP活性可抑制使用ACEI引起的循环ANP水平的代偿性降低,NEPI和ACEI联合应用,可协同降压。目前已开发的CGS30440，BMS-186716，UK-81252等，从其作用机制看，此类药物能成为较理想的降压药。

1.4 钙通道阻滞剂(CCB)
CCB通过抑制平滑肌L 型钙通道从而降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛,血管扩张从而发挥降压作用。

钙拮抗剂主要有三类:
(1)苯烷胺类,以维拉帕米(verapamil)为代表,此外尚有噻帕米(tiapamil)、依莫帕米(emopamil)、阿尼帕米(anipamil)。
(2)苯并硫氮杂卓类,以硫氮卓酮为代表。
(3)二氢吡啶类,硝苯地平为第一个上市的此类药,具强大的降压作用。此外尚有尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、巴尼地平「12」、波依定「13」等。

临床实践中更倾向于按药物不断的开发特点分类

第一代CCB为原始型药物，包括硝苯地平、维拉帕米和硫氮卓酮，因其作用持续时间短，又称短效CCB。其主要特点：预测性低，达峰时间短，作用持续时间短，维拉帕米和硫氮卓酮血管选择性差，具有明显的心脏负性作用（负性变力性、变时性和传导性作用），可诱发心力衰竭、心动过缓或传导阻滞。

第二代用)负性变力性、变时性和传导性作用+，可诱发心力衰竭、心动过缓或传导阻滞。第二代CCB药物动力学特征有所改善或血管选择性有所提高。分为Ⅱa和Ⅱb两个亚类，前者以硝苯地平缓释片、维拉帕米缓释片、硝苯地平控释片为代表。后者包括除硝苯地平、氨氯地平以外的所有二氢吡啶类 CCB类。本类药物存在的问题是，生物利用度仍较低，谷峰血浆浓度波动大，作用的突然消失而导致可能的疗效快速消失，临床效应仍不一定。

第三代CCB为特殊的长效制剂，其分子结构本身作用持续时间长，疗效不受胃肠功能和食物的影响，可以掰成两半服用，不会影响疗效，也可以和绝大多数药物一起服用。氨氯地平是目前唯一的长效CCB，生物利用度高（65%），稳态后谷峰血浆浓度波动小，血浆半衰期长达35～50h，起效较慢，服药后数日发挥作用，停药1周尚维持效果。

CCB可用于各种程度的高血压,尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者，但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂;不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂。临床治疗高血压应优先选择钙拮抗剂的长效制剂,临床使用的参考剂量为:非洛地平缓释片5～10ｍｇ,硝苯地平控释片30ｍｇ,氨氯地平5～10ｍｇ,拉西地平4～6ｍｇ,维拉帕米缓释片120～240ｍｇ,均为每日1次「14」。

2抗高血压药物联合应用及评价

药物控制高血压的基本方式有:阶梯治疗、序贯治疗、联合治疗。其中前两种治疗都以单一药物治疗为基础。单一治疗的优点是简便、花费少、对部分患者有效。单一治疗的缺点是：对重度高血压效果差；常用药增加剂量,疗效不增；机体容易出现反调节,降低或抵消药物的降压效果；单一治疗不能兼顾患者并存的疾病或危险,从而限制充足剂量的使用。

世界卫生组织(WHO)和国际高血压联盟(ISH)以及我国都推荐使用小剂量联合应用的药物治疗方法。联合用药克服了单一药物治疗的上述不足。但哪种联合是最佳组合,联合后对机体生化、生理、代谢、心脏重构、生活质量和对患者生存时间及死亡率有何影响,以及药物安全性等均需研究。

2.1以利尿药为基础的联合治疗
适应症：
①以血容量增多为基本特征时,如肾功能不全;
②用药物治疗出现水钠潴留导致血容量升高。如服用中枢α1受体激动剂可乐定;
③对血管扩张剂出现耐药的患者;
④单用利尿药需要较大剂量时才有效,而由于存在其他危险因素又不能大剂量使用。以上情况下,可选择小剂量利尿药作为基础药。已报道的与利尿药联用的降压药物有:β受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张 受体阻断剂、其他肾上腺素能神经阻断药、不同利尿药的合用、钙拮抗剂等。

2.1.1利尿药+β受体阻断剂 
目前美国FDA已批准这两个药固定联合作为一线抗高血压药。该两药合用时,利尿药增加交感神经活动,刺激RAAS作用能增强β受体阻断剂的作用,而β受体阻断剂又能抑制(钝化)利尿药的反调节,而且因合用减少剂量,使得β受体阻断剂本身ADR减少。文献报道小剂量比索洛而与氢氧噻嗪(HCTZ)联用时,对收缩压和舒张压的降压均有累加作用,合用结果与常规剂量的络活喜或依那普利的降压效果相当,而比索洛尔常见的倦怠、失眠或性功能障碍减少,对脂代谢等不利影响也明显降低「15」。其它已证实有益的β受体阻断即包括美托洛尔、阿替洛尔、噻吗心安、普萘洛尔等。

2.1.2 利尿药+ACEI或血管紧张素抑制剂 
利尿药促进RAAS而限制降压,ACEI类抑制RAAS活化,并减轻醛固酮的继发性增高,从而减少水钠潴留以及醛固酮作为生长因子的不良作用,利尿药用量减少,有助于减少尿酸、血糖、血钾、血脂等指标异常,文献报道两类药合用的总有效率可达80%。国外报道利尿药与卡托普利或依那普利合用,对降低左心室体积指数(LV-MI)的作用相似,而24小时血压控制率似乎比卡托普利组更强「16-18」。其它已证实与利尿药联用有效的ACEI包括:赖诺普利、苯那普利、雷米普利等。利尿药与受体拮抗剂(AngIIRBS)合用的大规模临床资料欠缺,但上市的洛沙坦和缬沙坦已经证实效果良好,安全性增大,并有钝化高尿酸和低血钾的作用。

2.1.3 利尿药+钙拮抗剂(CCB)

两药均是目前常用的有效降压药,国内常有联用报道,WHO/ISH指南没有推荐这种联合方式。因为理论上讲,利尿药降压作用主要是通过钠利尿和轻度扩张血管,CCB类药物降压主要通过扩张血管和轻度钠利尿,因此叠加降压效果不明显。但临床试验中,不少报道关于使用利尿药与二氢吡啶类(DHP)或非DHP类CCB联用,多数联用效果优于单用「19」。

2.1.4 利尿药与其它药物合用 HCTZ与胍乙啶;HCTZ与肼屈嗪;HTCZ与甲基多巴或利血平;以及氯噻酮加哌唑嗪。

2.2 其他药物间的联合应用

2.2.1 CCB+β受体阻断剂作用机制不同,联合应用有协同或加强作用。

从血流动力学角度分析:CCB减少外周阻力,β受体阻断剂减慢心律,进而减少心输出量,因此联用的降压效果可以累加,同时彼此中和降压触发的反调节,如:CCB可逆转β受体阻断剂的外周缩血管作用(因α占优势)和防止心率过缓;而β受体阻断剂可消除CCB的心率加快作用,对伴有心绞痛患者更有利。比较有代表性的联用是非洛地平加美托洛尔缓释片,血压控制率70%以上。研究证实劳力性心绞痛患者并用CCB和β受体阻断剂,有助于降压并减少心性死亡、心绞痛及冠心病发作,即使使用短效的心痛定与β受体阻断剂并用,也能增加疗效和安全性。国内学者进行的双盲、随机研究也证明二者并用具有良好降压效果。应该指出的是,以DHP类CCB与β受体阻断剂合用,比非DHP类CCB合用更有利于避免对心脏传导系统的不良影响。

2.2.2 CCB+ACE合用早已证实,心痛定与开博通合用降压效果增强。

近年来又先后报道使用络活喜、非洛地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓等CCB类药物与苯那普利、培多普利、赖诺普利、雷米普利等ACEI类药物合用,临床疗效肯定「20」。二者都能扩张血管、降低外周阻力,同时ACEI能减少水钠潴留,减弱CCB导致的肾素活性增高;有利于缓解心衰、糖尿病、肾病、心绞痛、左室重构等。而CCB类对缓解心绞痛或某些心律失常有益。从提高控制率、提高依从性及生活质量角度,这一联用方式可能是最佳方案之一。

2.2.3 β受体阻断剂+ACEI合用

理论上讲,两药均作用RAS,因此临床获益不大或较ACEI与其它类药物合用效果差。但应该指出的是,ACEI对非经典途径产生的AngII没有作用,而β受体阻断剂对肾素的影响能减少经典途径与非经典途径的共同底物。高交感活性或高肾素患者、心肌梗死后患者、左心室肥厚者可能获益更大, 如西拉普利与心得安合用,24小时动态血压监测证明有累加效应。

因此对这两个药的联用应进行再评价。

2.2.4 α受体阻断剂与其他药物

α-受体阻断剂不是最常用,但JNC-VIJI及WHO指南还是将α-受体阻断剂单独列为一类。
从现有资料来看,α-受体阻断剂的主要优点有:
①降压作用长期有效,无耐药;
②降压作用平稳,时间长,很少有首剂低血压现象(新一代α-受体阻断剂如:多沙唑嗪与特拉唑嗪);
③是目前唯一对脂代谢及胰岛素敏感有正效应的一类药;
④对前列腺肥大,外周血管痉挛有效。之所以应用受到限制,主要是第一代α-受体阻滞剂哌唑嗪有明显的首剂低血压效应及药物的耐受,同时也缺乏大样本观察。已有研究证明:这类药物与利尿药、ACEI、CCB、β-受体阻断剂等并用有效,估计今后合并用药中会逐步增加。

2.2.5 同类药物的合用 理论上讲,同类药物最好不联合应用。

最近有两类降压药物,在同类药联用中有肯定而显著的作用。一类是利尿药:噻唑类利尿药与袢利尿药或保钾利尿药合用,能增强疗效、减少副作用,尤其对肾功能障碍者,同时减少低血钾症;另一类是CCB:DHP与非DHP作用位点互补,产生协同降压作用。有报道硝苯地平与地尔硫卓合用的效果,优于单用心痛定或心痛定与异搏定并用「21」。

3新药研究进展

理想的抗高血压药应具有以下特点:
（1）能有效降压而不产生耐受。
（2）不良反应少。
（3）不增加(甚至能改善)心血管病的危险因素。
（4）能逆转靶器官的损害。
(5)可改善患者的生活质量。
(6)服用方便。
(7)价格便宜。随着对高血压发病机制研究的不断深入,基因技术的不断发展,将会有更多更好的新型抗高血压药物问世。目前正在研究和处于开发之中的新一代药物有: 肾素抑制剂、Ｔ型钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗药、钾通道开放剂、神经肽Ｙ抑制剂、咪唑啉受体激动剂等。

3.1肾素抑制剂
肾素为一内切肽酶,它作用于RAS的第一个限速步骤,使血管紧张素原转化为血管紧张素。抑制肾素活性可通过阻断RAS的起始环节而达到降压目的。早期的肾素抑制剂是一类肽类化合物,因其生物利用度低,故口服无效,相应的不良反应也较多。如肾素抑制肽、依那克林(enalkiren)、雷米克林(remikiren)。最近开发的非肽类肾素抑制剂如A-74273、CI992等,克服了肽类肾素抑制剂口服无效等缺点。

3.2Ｔ型钙通道阻滞剂
与Ｌ型钙通道拮抗剂(CCB)有相似的降压作用、但副作用小,没有加快心率和负性肌力的作用,同时能逆转ＬＶＨ和血管重塑,代表药有的mibendil(米贝地尔)。

3.3内皮素受体拮抗剂
内皮素(endothelin,ET)是一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽,ET有两种受体,即ETA和ETB。目前出现的ET拮抗剂大致可分为三类:ETA受体拮抗剂、ETB受体拮抗剂和ETA/ETB拮抗剂。肽类ETA拮抗剂作用短暂,不易口服,有BQ-123和FK139317。非肽类ETA/ETB双重拮抗剂RO470203和SB-209670等均显示良好的降压作用。

3.4钾通道开放剂(PCOs)
钾通道开放剂可使血管平滑肌钾通道开放,血管舒张,血压下降。PCOs主要有吡那地尔(pinacidil)、色满卡林(romakalin)、尼可地尔(nic orandil)等第一代PCOs,二氮嗪(diazoxide)、米诺地尔(minoxidil)等二氮嗪衍生物,BPDZ79及3-吡啶衍生物KRN2391等。

3.5、神经肽Y2受体拮抗剂「22」
神经肽NPY能放大NE的缩血管反应和阻止NE的缩血管作用消失,从而促进高血压的发展。NPY受体可分为Y1、Y2、Y3三种亚型,Y1在脑中介导降血压作用,Y2介导升血压作用。抑制NPYY2受体可达降压作用。Leu31Pro34-NPY是一种活性较强的肽类Y2受体拮抗剂。benextramine、HE90481及α-trinositol(PP56)是非肽类NPY受体拮抗剂,其中α-trinosi tol(PP56)是目前开发的非肽类NPY受体拮抗剂中最有前途的一个。

3.6 咪唑啉受体激动剂
近年来研究发现,脑内有能特异性识别咪唑啉类化合物的部位,即咪唑啉受体。咪唑啉受体大体分为Ｉ1和Ｉ2两种亚型。Ｉ1主要存在于脑干的孤束核,兴奋Ｉ1受体可抑制ＮＡ的释放,导致血压下降,从而为中枢抗高血压药物开创了广阔的研发前景。现在已有一些选择性比较高的Ｉ1受体激动剂试用于临床,如莫索尼定(moxonidine)、利孟尼啶(riimenidine)等。

莫索尼定最早在德国上市,此药对Ｉ1受体有高度亲和力,是Ｉ1受体的选择性激动剂。它对Ｉ1受体的选择性比对α2受体高40～200倍。在体内,与Ｉ1受体的亲和力和血压下降程度有关。原发性高血压患者服用本品后,静息时血浆ＮＡ水平下降26%～33 5%,血浆肾素活力下降23%～35 5%,口服0 25或0 4ｍｇ,收缩压可下降10%～15%,舒张压下降10%～18%。莫索尼定口服易吸收,生物利用度高达88%,其消除半衰期约为2～3ｈ。口服莫索尼定的作用时间可长达12ｈ,比其半衰期长得多。这可能是血浆ＮＡ下降迟缓或者莫索尼定在中枢部位消除较慢所致。莫索尼定的不良反应轻微,与可乐定相比,口干或眩晕的发生率较低。莫索尼定也不会影响心率、心输出量和心搏量,且可改善左心室肥大,是一优良降压药物。

3.7一氧化氮(NO)系统的研究

一氧化氮又称血管内皮衍生松弛因子(endotheliumderivedrela xingfactor),是内源性血管扩张剂,将其作为一个新的靶点,会为我们提供发展一大批新型抗高血压药物的可能。

3.8 糜酶抑制剂

近来研究发现AII的生成仅有小部分通过ACE途径,而大部分通过非ACE途径,如糜酶、组织蛋白酶、激肽释放酶等,其中最主要的是糜酶途径「23」。糜酶抑制剂的发展,将有望为抗高血压药物的研究开辟一个新的领域。

3.9 基因治疗

目前高血压基因治疗已从基因抑制和基因增强两个策略入手研究。基因抑制主要采用反义技术和decoy技术,研究工作主要集中在血管紧张肽原和AT1受体的基因抑制。基因增强方面报道并研究的是采用人组织激肽释放酶基因治疗高血压。这些方面的研究都为高血压的治疗展示美好前景。

3.10 作用于5-羟色胺(5-HT)受体的药物

5-HT主要通过5-HT1A和5-HT2A两种受体发挥作用。前者激动可介导中枢性降压,后者激动可使交感神经活动增加,引起多数血管收缩,血压上升。乌拉地尔(uropidil)和酮色林(ketanserin)是作用于5-HT受体的抗高血压药。

3.11 具抗高血压活性的含硒化合物「24」

多巴胺β单氨合酶(DBM)是儿茶酚胺代谢的关键酶,能调节周围肾上腺素能活性。苯基氨乙基硒(PAESe)作为DBM的底物类似物具抗高血压活性。对其进行结构改造发现了4-OH-α-CHpAESe(HDMePAESe)。HOMePAESe是第一个口服有效的含硒抗高血压药。

3.12髓脂素「25」

髓脂素-Ⅰ为肾脏髓质间质细胞分泌的激素,在肝脏被转化为其活性形式髓脂素-II,髓脂素-II具明显的扩血管作用,可抑制交感神经张力,引起利尿利钠效应,并可抑制中枢神经系统,其可能成为有效的抗高血压药物。

4 结束语

高血压严重危害人们的身体健康,人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物及研究有效、合理的治疗方案。目前临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、肾上腺素受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、长效钙拮抗剂五大类，其中以肾素-血管紧张素系统抑制药、长效钙拮抗剂对控制血压，改善症状，减少心血管并发症的发生及病死率和致残率作用尤为显著。采用小剂量联合应用的药物治疗方法对加强了药物的协同作用，对重度高血压效果好；避免了药物耐受性的产生，减少不良反应的发生，是临床治疗高血压疾病值得推荐的合理，科学，有效的治疗方案。随着对高血压病因认识的不断深入,抗高血压药物的研制逐渐由单纯降低血压向改善高血压并发症转变。今后研发的重点应该是可以平稳降压、改善靶器官损伤、病人容易耐受、而且有较好效应/价格比的长效抗高血压药物。