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摘要： 替吉奥胶囊是替加氟（tegafur，FT)、吉美拉西（gimeracil，CDHP)和奥替拉西钾（oteracil potassium，OXO) 的复方制剂，商品名为爱斯万（S-1），各组成摩尔比为1∶0. 4∶1。该药由日本太和药业首创开发，1999 年在日本首次上市，主要适应证为胃癌和头颈部癌。FT 在CDHP 和OXO 两种药物的调节作用下，增强了5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗癌作用，降低了其毒副作用。国外临床试验表明，单药治疗晚期胃癌的总有效率达到44. 6 %，治疗结直肠癌的总有效率达35. 5 %，同时患者耐受性较好。
目前，在日本替吉奥胶囊（S-1）已成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线药物。
在中国，胃癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤的首位，目前，临床上胃癌的诊治状况出现三高（发病率高、转移率高、病死率高）、三低（早诊率低、切除率低、5年生存率低）的现象。因此，研究胃癌全身化疗成为当前医学界重要的研究方向。
替吉奥胶囊（S-1）是替加氟〔tegafur，FT，化学名1-（四氢-2-呋喃基)-5-氟-2，4（1 H，3 H)-嘧啶二酮，分子式为C8H9FN2O3，相对分子质量（Mr）200. 17〕、吉美拉西（gimeracil，CDHP，化学名5-氯-2，4-二羟基嘧啶，分子式为C5H4C1NO2，Mr 145. 55）和奥替拉西钾（oteracilpotassium，OXO，化学名1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-1，3，5-三嗪-6-羧酸钾盐，分子式为C4H2KN3O4，Mr195. 18）的复方制剂，组成摩尔比为1∶0.4∶1，每粒替吉奥胶囊（S-1） 胶囊中含FT 20 mg，OXO 19. 6 mg，CDHP 5. 8 mg。各组分化学结构式见图1。该药由日本太和药业公司首创开发，1999年在日本首次上市（商品名为替吉奥胶囊（S-1）），主要适应证为胃癌和头颈部癌。
目前，替吉奥胶囊（S-1）在日本已成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线药物。今年不仅有由国内山东新时代药业公司生产的替吉奥胶囊（商品名：维康达）上市销售，而且在今年下半年日本大鹏药业生产的替吉奥胶囊（商品名：爱斯万）也已经在中国上市。
1 药理和毒理学
1. 1 组方依据
替吉奥胶囊（S-1）是FT，CDHP，OXO 以1∶0. 4∶1 的摩尔比组成的复方制剂。其中FT 是5-氟尿嘧啶（5-FU）的衍生物，口服吸收经肝脏微粒体的细胞色素P-450 酶系统作用转化为5-FU发挥抗癌作用。5-FU是目前应用最广的嘧啶类抗癌药物，对消化道肿瘤及其他实体瘤有良好的疗效，在肿瘤化疗中占有重要地位。FT 的作用与5-FU相同，在体内能干扰、阻断DNA，RNA及蛋白质的合成。动物实验表明，其毒性只有5-FU的1/ 7～1/ 4；化疗指数为5-FU的2倍。慢性毒性实验中未见严重的骨髓抑制，对免疫系统的影响亦较轻微。其原因在于FT形成5-FU分解代谢产物的可能性很小，从而大大减低了5-FU分解代谢产物的毒性。
FT的活性代谢产物5-FU在体内极不稳定，易被正常器官和肿瘤组织产生的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）快速降解（达85 %以上）而失活。正常组织和肿瘤组织中的DPD 活性与DPD mRNA 数量存在较明显的个体差异，从而造成FT 的口服生物利用度变化范围很大，可在0 %～77 % 的范围内波动。这是引起氟尿嘧啶类药物药效差异的主要原因，直接抑制DPD 可能会减少这种差异。抑制对氟尿嘧啶敏感的机体组织如胃肠壁和骨髓中的DPD，能减少氟尿嘧啶副作用引起的剂量个体差异；抑制肿瘤组织中的DPD，能延长氟尿嘧啶类药物的作用时间。而且，当肿瘤组织中的DPD活性增加，对5-FU的降解能力增加，从而获得耐药性时，也可通过抑制DPD，消除耐药性。CDHP是一种DPD 抑制剂，其体外抑制DPD 作用是氟尿嘧啶的180倍，可减慢5-FU的分解速度，延长药物持效时间，减少个体药效差异。
FT的磷酸化代谢产物——氟尿嘧啶-磷酸脱氧尿苷（FdUMP）是重要的抗癌成分，但也是FT引发胃肠道毒性作用的主要物质。OXO口服吸收后可在胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断了5-FU磷酸化，减轻了FT引起的胃肠道副作用。试验结果表明，合用OXO可显著降低FT 引发的腹泻、食欲减退等胃肠道副作用。
1. 2 药代动力学
OXO口服吸收后主要分布于小肠，可抑制FT的活性产物5-FU磷酸化，从而减轻FT 对胃肠道产生的细胞毒作用。OXO在其他组织中分布甚少，因此不会干扰FT的抗肿瘤作用。OXO的代谢途径主要有两条：大部分OXO在肠道菌群的作用下转化为终产物三聚氰酸（tricyanic acid）而排出体外，少部分也可在胃酸的作用下首先转化为5-氮尿嘧啶，进而经黄嘌呤氧化酶或醛氧化酶代谢为三聚氰酸而排出体外。
荷瘤大鼠分别单次灌胃给予替吉奥胶囊（S-1）和优福定（尿嘧啶/替加氟片，UFT）。在给药后0. 25，0. 5，1，2，4，8，12 及24 h 后分别测定血浆和肿瘤组织中5-FU的浓度及持效时间，RNA水平及肿瘤组织中胸苷酸合成酶的抑制作用等。试验结果表明，替吉奥胶囊（S-1）给药组的血浆和肿瘤组织中的5-FU浓度和曲线下面积（AUC）分别为30μmol•h -1•L -1和95μmol •h -1•kg -1，为UFT 给药组的2. 0和1. 8倍。替吉奥胶囊（S-1）给药组对肿瘤组织中胸苷酸合成酶的抑制率比UFT 给药组高5 %～8 %，RNA片段中掺入5-FU的量是UFT给药组的1. 6倍。
1. 3 药效学
动物实验模型显示，替吉奥胶囊（S-1）可显著抑制移植到大鼠体内的人结肠癌、胃癌、头颈部癌和乳腺癌细胞的生长，且能有效地抑制肿瘤细胞肝转移。实验同时显示，替吉奥胶囊（S-1）对动物的胃肠道副作用较轻。在鼠Yoshida 肉瘤实验中，替吉奥胶囊（S-1）的ED50为5 mg•kg -1，在AH-130和Sato 肺癌动物模型中，替吉奥胶囊（S-1）显示出比UFT 更好的抑瘤效果。在鼠卵巢癌模型中，给予替吉奥胶囊（S-1）20 mg•d -1，抑制肿瘤生长的反应率为89 %，若与顺铂（1 mg•kg -1）联合用药，其抑瘤率可达99 %。
Takechi等将人肺癌细胞移植到裸鼠体内，分别给予替吉奥胶囊（S-1），UFT，5-FU及5-氟脲嘧啶脱氧核苷（5′-DFUR）14d，监测其抗肿瘤活性及肿瘤细胞内胸腺嘧啶核苷酸合酶、DPD、胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶（TP）、乳清酸磷酸核糖转移酶活性。结果表明，替吉奥胶囊（S-1）的抑瘤活性明显高于另外几种药物，荟萃分析结果表明，替吉奥胶囊（S-1）和UFT的抑瘤活性相似，其他三个药属于另一组。对于肿瘤细胞的4 种酶的活性，替吉奥胶囊（S-1）也显示出最强的抑制能力。
1. 4 毒理学
Hayashi 等分别测定了大鼠、小鼠和狗的替吉奥胶囊（S-1），CDHP及OXO的单剂量毒性。
结果表明：
（1）替吉奥胶囊（S-1）的主要副作用为腹泻、流涎和脱毛，严重时动物可出现体重减轻、衰弱、自发性活动减少、贫血、呼吸迟缓等症状。
（2）对口服替吉奥胶囊（S-1）的动物进行病理检查发现，部分动物出现肺部充血及水肿，在肠系膜淋巴结处有暗红色污点，胸腺和淋巴结可出现萎缩，脾脏和肠系膜淋巴结的淋巴细胞减少，骨髓细胞减少，胃腺体充血及在肺、肝或脾中出现细菌聚集。
（3）替吉奥胶囊（S-1）以FT的含量计，小鼠、大鼠和狗的LD50估计值分别为549，441～551和53 mg•kg -1。
（4）大鼠（两性）和狗（雄性）的CDHP和OXO的LD50不低于2 000 mg•kg-1。
（5）替吉奥胶囊（S-1）致死的原因可能与造血系统及淋巴结损害，以及呼吸系统和免疫系统抑制有关。替吉奥胶囊（S-1）的毒性反映了5-FU的毒性，添加CDHP 和OXO之后未出现其他毒性。
Kitajima等对狗的长期毒性实验显示，将狗分别口服替吉奥胶囊（S-1）0，0. 004 和0. 02 mg•kg -1•d-152周，服药期间动物所出现不良反应均在停药后消失，仅有结膜改变、皮肤色素沉着及角膜混浊不能恢复。
大鼠在妊娠前期和初期给药实验表明，替吉奥胶囊（S-1）和OXO对胎鼠的发育具有抑制作用。OXO在雌性大鼠妊娠初期给药还可以产生胚胎死亡和致畸作用。在大鼠和兔的胎儿器官形成期、围产期和哺乳期给药，替吉奥胶囊（S-1）和OXO都会产生新生儿发育迟缓和致畸作用。CDHP在上述实验中对动物没有影响。
体外致突变实验显示，替吉奥胶囊（S-1）无致突变作用，但对染色体有致畸作用。CDHP在体外没有致突变和致染色体畸变作用。体外染色体畸变实验中OXO显阳性，但在回复突变性实验中为阴性。
2 临床试验资料
2. 1 临床药代动力学
在日本进行的Ⅰ期临床试验表明，替吉奥胶囊（S-1）代谢后在血中产生5-FU的持效时间保持较长，其半衰期为（13. 1±3. 1）h，平均滞留时间为（13. 2±1. 7）h。口服常规剂量的替吉奥胶囊（S-1）后，其药代动力学参数如表1和表2：
Cmax：最大血药浓度、tmax：血药浓度达峰时间、AUC：血药浓度时间曲线下面积、MRT：平均滞留时间、Vdss：药物分布容积、Cltota：全身清除率、 F：吸收率、t1/2：半衰期、NC：不能计算。
Chu等进行的Ⅰ期临床试验中，20名恶性肿瘤患者分3个剂量组分别为50，60 和70 mg•m-2•d-1，共服用72个疗程（连续服药4周，停药1周为1个疗程）。试验结果显示，替吉奥胶囊（S-1）的剂量限制性不良反应为腹部不适、绞痛后的腹泻。一些受试者可出现恶心、呕吐、粘膜炎及皮疹，但症状多较轻，可耐受。Ⅱ期临床试验结果显示，其推荐剂量为50 mg•m-2•d-1。
3. 2 安全性及疗效
Sugimachi 等在日本进行了由24个临床试验中心共同参加的评价替吉奥胶囊（S-1）治疗晚期胃癌和结直肠癌的Ⅱ期临床试验。31例胃癌患者和31例结直肠癌患者入选该项研究。每例患者至少给药2个疗程，每个疗程包括：患者口服替吉奥胶囊（S-1） 75或50 mg•m- 2•d - 1（以FT 计），每日2 次，连续28 d，间隔2 周后再进行下一个疗程。结果分别对28例胃癌患者和30例结直肠癌患者评价了替吉奥胶囊（S-1）的疗效和安全性。试验显示，胃癌患者和结直肠癌患者的总有效率分别为53. 6 %（15/28）和16. 7 %（5/30），90 %可信区间分别为38. 4 %～68. 1 %和8. 4 %～30. 5 %，存活时间中位数分别为298 和358 d。
Sakata 等在一项有51 例晚期胃癌患者参加的开放性试验中，考察替吉奥胶囊（S-1）的抗肿瘤作用和不良反应。患者饭后口服替吉奥胶囊（S-1）80 mg•m-2•d-1，每日2次，每一疗程连续服药28 d，间隔14 d。重复用药4个疗程。其中1例患者完全缓解，24例部分缓解，总有效率为49 %。不良反应发生率为78 %，Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率为20 %，包括血细胞减少、白细胞减少症、中性粒细胞减少、腹泻、皮疹、蛋白尿。未观察到严重的不良反应。
Osugi 等考察了替吉奥胶囊（S-1）在腹膜扩散性胃癌患者中的疗效。试验比较了18例服用替吉奥胶囊（S-1）（80 mg•m-2•d-1，每日2 次，连续28 d 为一个疗程，停药14 d 后重复这一疗程）和11例口服5-FU进行化疗的患者存活期。
结果表明，替吉奥胶囊（S-1）组和5-FU组患者的平均成活时间分别为257 和118d，因此，可以推测替吉奥胶囊（S-1）可有效延长腹膜扩散性胃癌患者的存活期，改善患者的后期症状。
Kinoshita 等报道了采用替吉奥胶囊（S-1）对35 例胃癌患者进行8个疗程的术后辅助性化疗，化疗方案为替吉奥胶囊（S-1）80～120 mg•kg-1•d-1，连续服药4 周后停药2周为一个疗程。结果表明，（1）有7例患者因肿瘤复发而退出试验，其他患者未复发；有4例患者因食欲减退而未完成全部疗程；17例患者（60. 7 %）坚持用药8个疗程；（2）半数以上患者曾出现中性粒细胞减少症、白细胞减少症、总胆红素升高、食欲减退、疲乏无力、腹泻、恶心呕吐及口腔炎等不良反应。其中Ⅲ度中性粒细胞减少症发生率为29. 3 %，白细胞减少症发生率为9. 8 %，腹泻发生率为9. 8 %，未出现Ⅳ度不良反应。
Maehara介绍了近期的两个Ⅱ期临床试验结果，替吉奥胶囊（S-1）的总反应率为44. 6 %（45/ 101），中位存活时间为244d，1年生存率为37 %。
一项Ⅲ期临床试验结果显示疗效较好。Iwase等对42例胃癌患者进行替吉奥胶囊（S-1）+ CDDP 联合化疗，其中替吉奥胶囊（S-1）口服80 mg•m-2，连续服药14 d，停药14 d，为1个疗程，在用药第8天，静注CDDP 70 mg•m-2。结果显示总反应率为50 %，其中完全缓解率为5 %。中位生存时间为342d，2年存活率为22..9 %。有7例（16. 6 %）患者出现Ⅲ度不良反应，2例患者（22. 9 %）出现Ⅲ度不良反应。因此，认为替吉奥胶囊（S-1）联合CDDP治疗胃癌效果较好。
从现有的临床数据来看，替吉奥胶囊（S-1）对胃癌疗效较为突出，单药治疗胃癌总反应率为35 %～55 %，乳腺癌有效率约40 %，结直肠癌约35 %，与顺铂联合治疗胃癌有效率为25 %～60 %，与目前临床上使用的药物相比，优势较为明显，主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，其中白细胞减少发生率45. 8 %；血红蛋白减少发生率37. 0 %；中性粒细胞减少发生率44. 0 %；血小板减少发生率10. 5 %；食欲不振发生率32. 7 %；恶心、呕吐发生率26. 8 %；腹泻发生率17. 4 %；口腔炎发生率15. 7 %；色素沉着发生率20. 0 %；皮疹发生率10. 9 %。程度一般较为温和。
目前，今年不仅有由国内山东新时代药业公司生产的替吉奥胶囊（商品名：维康达）上市销售，而且在今年下半年日本大鹏药业生产的替吉奥胶囊（商品名：爱斯万）也已经在中国上市。因此替吉奥胶囊有望成为胃癌化疗的一线用药 | 
