【摘要】 【关键词】 抗肿瘤药物;研究进展 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。根据世界卫生组织报告,全世界50亿人口中,每年新发病例约900万例,因肿瘤而死亡者达700万人,且数字每年还有增加的趋势。药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占有重要地位。在抗肿瘤药物的研究上,已取得了重大发展。 近年来,随着分子肿瘤学、分子药理学的不断发展,以及对肿瘤本质的阐明,大规模、快速筛选组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程。特别是我国医药专家根据各民族运用天然抗癌药物的经验,从民族医药中研究开发出一批疗效确切、不良反应小的天然抗癌药物,广泛应用于临床。抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。 目前,在相当一段时期,传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体,针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物成为目前国内外关注的热点。本文就其中最新进展作一综述。 1 细胞毒类抗肿瘤药 1.1 拓扑异构酶抑制剂 真核细胞dna拓扑异构酶ⅰ是生物体内及其重要的细胞核内酶,参与dna复制、转录和修复等所有关键的核内过程。dna拓扑异构酶ⅰ已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。主要为喜树碱类化合物,它的半合成衍生物伊立替康和拓扑替康抗肿瘤作用强,抗瘤谱广,且毒性小,临床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌等疗效较好[1,2]。当前开发的主要为高喜树碱类化合物(homocam ptothecin,hcpt),具有高活性、高稳定性、广谱、可口服的特点,极具开发价值。第一个产品为法国beaufour ipsen公司开发的氟替康(diflom otecan),临床前研究已对其作用机制、安全性和疗效改善状况作出证明,现已完成ⅰ期临床试验,进入ⅱ期临床,主要用于实体瘤,包括结肠直肠癌、肺癌和乳腺癌的治疗,显示很好的前景[3]。第二个化合物bn80927具有新的作用机制,包括对拓扑异构酶ⅰ和ⅱ的双重抑制作用,抗瘤谱更广,它将被开发用于广谱适应证,目前处于临床前研究阶段。 1.2 胸苷酸合成酶抑制剂 胸苷酸合成酶(ts)把单磷酸脱氧尿嘧啶(dump)转换成单磷酸胸腺嘧啶(tmp),在dna复制和细胞生长过程中起着关键作用。是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷酸合成酶抑制剂导致了dna断裂从而导致细胞死亡,近年来开展了一系列ts特异性抑制剂。雷替曲塞可在分子水平高度专一性地直接抑制胸苷酸合成酶,不影响rna合成等其他细胞内生命活动,不良反应较小。临床研究也表明其对结肠直肠癌的疗效显著,毒副作用大大降低[4,5]。ag337临床研究表明对头颈部肿瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌和非小细胞肺癌等有效,尤其对头颈部肿瘤、肝癌的疗效最佳[6]。培美曲塞(pemetrexed,商品名alimta)是一种新型抗叶酸代谢药物,是胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双重抑制剂,作用靶点包括嘧啶和嘌呤合成中的多种酶,又名多靶点抗叶酸剂(mta),在体外和临床试验中显示出广泛的抗瘤活性。目前该药已在多种类型肿瘤中进行了ⅱ期和ⅲ期临床试验,对多种实体瘤有明确的抗瘤活性,包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等,特别是对恶性胸膜间皮瘤的治疗[7]。 1.3 铂类抗肿瘤药物 1969年首先发现顺铂具有抗肿瘤活性,现已合成几千种铂络合物,其中10%具有抗肿瘤活性,有一些铂络合物已进入临床应用或临床试验。铂络合物产生抗肿瘤活性的原因,是由于其与肿瘤细胞dna结合,从而干扰dna的复制,抑制肿瘤细胞的分裂。第三代铂类抗肿瘤药物有奥沙利铂、萘达铂和赛特铂(satrapiatin,jm-216)等。临床研究表明奥沙利铂与氟尿嘧啶(5-fu)联合应用,对结肠癌的总缓解率>50%。目前奥沙利铂已被认为是治疗晚期结肠癌的一线药[8,9]。萘达铂的肾脏毒性较小,临床研究表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效[10]。赛特铂口服给药吸收良好,其口服疗效与顺铂、卡铂相近而毒性不高于卡铂,与顺铂无交叉耐药性,不良反应为呕吐,可事先给药预防,未发现肾、肝及神经毒性。目前正对小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌进行ⅲ期临床试验[11]。 1.4 光动力学治疗药物 光动力学治疗药物是指可被肿瘤组织选择性地摄入的光敏剂,其治疗过程为先静脉注射或口服药物,经一定时间运转后能够聚集于肿瘤组织,然后再用适宜其吸收的波长的激光辐照瘤区,药物被激活后产生活性氧而杀灭癌细胞,从而达到肿瘤治疗的目的。目前开发的第二代光动力学治疗药物有5-氨基乙酰丙酸(5-ala)等。5-ala为前体药物,可富聚于肿瘤组织并转化成光敏剂-原卟啉ⅸ,在给药后4~6h达到峰浓度,存在<24h,光毒性低,该药口服适用于口腔癌和外涂适用于浅表上皮皮肤癌,临床应用潜力良好[12]。 2 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 肿瘤形成及增殖与信号传导蛋白的突变、信号蛋白与配体结合异常及有关酶功能异常有关。目前干扰细胞信号传导通路的抗肿瘤药物已成为研究热点。主要有表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂及法尼基转移酶抑制剂等。 2.1 蛋白酪氨激酶(ptk)抑制剂 ptk是一组酶系,能催化atp上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上,使其残基磷酸化,从而激活各种底物酶,通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。多数肿瘤细胞ptk活性异常升高,因此ptk是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。依马替尼(imatinib)是一种新型的2-苯胺基嘧啶类ptk抑制剂,商品名为格列卫(gleevec),不但对慢性骨髓白血病的疾病控制率达90%,还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤的疾病控制率达80%~90%[13]。fda于2001年5月批准依马替尼由于治疗慢性骨髓白血病,于2002年2月又核准其作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。 2.2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 fda于2003年5月批准吉非替尼(gefitinib,商品名iressa)临床用于终末期非小细胞肺癌的治疗。是第一个非小细胞肺癌的靶向药物,能明显改善癌症症状,耐受性良好,极少有病人需要减小剂量,其不良反应为皮疹和腹泻。单药用于铂类和紫杉醇类化疗失败的nsclc[14]。 2.3 法尼基转移酶抑制剂 法尼基转移酶是近年来发现的与ras蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需酶。抑制法尼基转移酶活性,阻止ras蛋白的活化,可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖。因此,法尼基转移酶抑制剂是处于研究热点的一类有前途的新型抗肿瘤化疗药物。 替匹法尼(商品名zamestra)为美国制药公司开发,临床试验发现25%的病人肿瘤或者缩小或者停止生长。可大大延长病人的生存时间,可用于急性骨髓白血病、乳腺癌等的治疗,目前已经进入ⅲ期临床试验[15]。 3 肿瘤新生血管生成抑制药物 原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的,开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物(称为ta 抑制剂),是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。 近来的研究发现,angiostatin和endostatin可通过拮抗血管生成因子,发挥高效抗肿瘤作用[16,17]。 马立马司他(mp-4)为抑制基底膜降解的药物,临床前研究显示,该药能抑制人卵巢癌、乳腺癌和结肠癌移植瘤的生长和转移。ⅰ、ⅱ期临床试验用于晚期不能手术切除的胰腺癌和晚期激素不敏感的前列腺癌病人,ⅲ期临床试验用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌和乳腺癌转移[18]。 tnp-470为直接抑制血管内皮细胞的药物,阻断新生血管内皮细胞的dna复制,抑制微血管的增生,对人乳腺癌、前列腺癌和神经鞘肿瘤细胞都有抑制生长的作用,而对正常体细胞没有影响。还能抑制很多种瘤的转移,现已进入临床ⅱ期试验,包括老年晚期实体瘤和淋巴瘤、急性白血病等的治疗[19]。 avastin能特异性阻断vegf 的生物效应,抑制肿瘤内血管新生。2004年2月fda已批准其联合氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于一线治疗晚期结肠、治肠癌患者[20]。 4 肿瘤耐药逆转剂 临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,大多数肿瘤病人的死因与耐药直接获间接相关。因此,寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一。目前正在研究中的肿瘤多药耐药性逆转药包括:钙拮抗药(维拉帕米及其衍生物)、钙调蛋白拮抗药(包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物)、环孢素类(环孢素及其衍生物psc833,sdz280-466等)及抗雌激素类化合物(他莫昔芬)等。以上大多数药物不良反应较大,疗效报道不一[21]。其中尤以诺华公司的抗卵巢癌药戊司泊达(商品名amdray)的药、毒理性质较佳,进展也最快,已处于ⅲ期临床试验阶段[22]。 5 导向治疗剂 目前治疗恶性肿瘤的手段主要是抗肿瘤药物的联合放、化疗和手术,尽管起作用无可置疑但存在严重缺陷,即杀伤恶性细胞的同时对正常细胞也不加选择地造成严重损害。而导向治疗剂免疫毒素稳定性强,渗透性好,具有较好的肿瘤细胞导向特异性,有很好选择性结合与杀伤肿瘤细胞的作用,且制备简单易行显示出较明显的临床应用前景。 6 分化诱导剂 通过诱导肿瘤细胞凋亡达到肿瘤缩小、消退的目的已成为当今肿瘤治疗的研究热点。促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂。tnf是主要药物之一,可诱导某些肿瘤细胞凋亡来抑制癌细胞增生。tnf为激发性细胞因子,可启动广泛的免疫炎性反应,介导天然细胞毒细胞、单核细胞和巨噬细胞,对癌细胞有杀伤和溶瘤作用。还可作用于血管内皮细胞,使肿瘤的血管变形受损或形成血栓,导致肿瘤发生出血性坏死而消退。维a酸类化合物具有肿瘤细胞分化诱导作用,临床研究表明,咪唑衍生物利阿唑(liarozole)对前列腺癌,尤其是耐激素治疗的难治性前列腺癌有效,且疗效和生活质量改善等均优于环丙孕酮,对体内雄激素水平则无影响[23]。 7 基因调节药物(反义药物) 基因治疗策略包括肿瘤抑制基因治疗、肿瘤免疫基因治疗、肿瘤自杀基因治疗等。反义寡核苷酸(as-odn)具有特异性抑制基因表达的能力。是目前最有可能应用于临床的基因疗法。尽管肿瘤的基因疗法在动物实验及临床ⅰ、ⅱ期实验中取得了较好的效果,但是存在种种原因影响着基因治疗的应用和普及[24]。随着快速基因克隆、测序技术及快速自动化dna化学合成技术的出现,基因疗法将在未来的个性化治疗中发挥更大的作用[24]。 8 单克隆抗体药物 赫赛汀与化疗药联合一线治疗her-2阳性的转移性乳腺癌其疗效较单独化疗药有显著提高,中位生存期延长[25]。另一抗her-2的单克隆抗体药物ch401在her-2高表达的胃癌中与赫赛汀相比有更强的凋亡抑制作用[26]。epratuzumab是人源免疫球蛋白gi单克隆抗体,抗成熟b细胞表达的cd22蛋白,将来可能成为治疗恶性淋巴瘤的重要药物。oregovomab是结合于癌抗原125的鼠单克隆抗体,其治疗卵巢癌的ⅲ期临床研究也正在美国进行[27]。 9 天然抗肿瘤药物 合成药物在治疗中容易出现明显的副作用,天然药物越来越受到人们的重视和青睐。紫杉醇及莪术油等很早就用于肿瘤的治疗。利用现代科学技术揭示中草药的作用机制是中药现代化、科学化、国际化的必然要求,也是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点。 实验研究发现玉竹提取物b(eb-paoa)对肿瘤细胞株cem的增殖具有显著的抑制作用,并能诱导促进cem的分化,对cem的逆转具有一定的作用。eb-paoa对体外培养结肠癌cl-187细胞株具有显著的抑制作用。另外,eb-paoa对s180移植小鼠足垫所形成的移植瘤有明显的抑制作用,对移植瘤生长的抑制百分率达68.5%[28]。 补骨脂素和8-甲氧基补骨脂素(8-mop)是从中药补骨脂中提取的有效成分。实验结果[29]提示pso和8-mop对hela细胞可能具有诱导分化作用。张中桥[30]报道补骨脂素在体内外乳腺癌细胞有显著的生长抑制作用。 谢珞琨等[31]实验发现半枝莲的乙醇提取物可诱导人慢性髓系白血病k562细胞株凋亡,通过mtt检测确证了半枝莲的乙醇提取物对k562细胞具有较强的抗增殖作用。 赵浩如等[32]的实验结果显示:白花蛇舌草水溶性的多糖和亲脂提取物对s180肿瘤细胞具有显著的抑制作用,在抑瘤的同时,多糖部分具有对化学损伤的保护作用,说明白花蛇舌草的脂溶性部位和多糖具有良好的抗肿瘤应用前景。 宋景贵等[33]的实验证明柴胡提取物对人肝癌smmc-7721细胞及小鼠移植性s180实体瘤具有明显抑制作用。 单保恩等[34]的实验结果显示,五加皮抗肿瘤活性是一种从五加皮提取物中分离得到的分子量约64kda的单纯蛋白质成分,该成分对mt-2细胞增殖有抑制作用,该成分的进一步纯化将为抗肿瘤新药物的开发和中药有效成分的研究提供实验依据。 钱士辉等[36]实验证明陈皮提取物对小鼠移植肿瘤s180和heps均有显著的抑制作用。 袁淑兰等[37]体内外研究和部分临床实验表明,丹参酮可通过抑制肿瘤细胞增殖和dna合成、诱导肿瘤细胞分化凋亡、抑制侵袭和转移等作用。特别是其具有的诱导肿瘤细胞分化的作用,有希望使丹参酮成为一种拥有自主知识产权的、高效低毒的新型抗肿瘤药物。 随着生命科学的迅猛发展,对肿瘤深入的认识和成功的防治,肿瘤药物治疗已取得很多重大成果,抗肿瘤药物研究已提高到一个全新的水平,不断研制高效低毒副作用的新型抗肿瘤药将成为一个主要发展方向。 【参考文献】 1 xu y,villalona-calero m a.irinotecan:mechanisms of tumor resistance and novel strategies for modulating its activity.ann oncol,2002,13(12):1841-1851. 2 morris r,munkarah a. altemate dosing schedules for topotecan in the treatment of recurrent ovarian cancel.oncologist,2002,7(suppl 5):29-35. 3 gelderblom h,salazar r,verwelj j,et al.pl pharmacological and bioavailability study of oral diflom(bn80915),a novel e-ring-modificd cam ptothec in analogue dults with solid tumors. clin cancer rcs,2003,9(11):4107. 4 van cutsem e,cunningham o,maroun j,et al.raltitrexed:current clinical status and future directions.ann oncol,2002,13(4):513-522. 5 kempin s,gutierrez j,wilson e,et al.raltitrexed(tomudex):an altemative choice in patients intolerant to 5-fluorouracil.cancer lnvest,2002,20(7-8):992-995. 6 rose m g,farrell m p,schmitz j c. thymidylate synthase;a critical target for cancer 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抗肿瘤药物的研究进展简介:
【摘要】 综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、肿瘤耐药逆转剂、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、内分泌治疗药、天然抗肿瘤药物 ... 关键字:抗肿瘤药物;研究进展
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