2014年，美国FDA批准ramucirumab（将以品牌名Cyramza上市）治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。该药物是人源化血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)的IgG1 类抗体，用于治疗含氟尿嘧啶或铂类治疗后不可切除或转移性胃癌患者。
FDA药物评价和研究中心血液学和肿瘤学产品室主任Richard Pazdur，医学博士说：“尽管在过去四十年在美国胃癌率已下降，患者需要新治疗选择，尤其是当他们对其他治疗不再反应时，”“Cyramza是新治疗选择已证实延长患者生命和减慢肿瘤生长。”
优先审评孤儿产品指定
批准日期: 2014年4月21日 ：公司：礼来公司
注射用CYRAMZA (雷莫芦单抗[ramucirumab])，为静脉输注
美国初次批准：2014
适应证和用途
CYRAMZATM是一种人血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)拮抗剂适用为胃癌的治疗。
⑴ 晚期胃癌或胃-食管结合部腺癌，作为单药既往氟嘧啶-或含铂化疗后。 (1.1)
剂量和给药方法
⑴ 给予8 mg/kg静脉每2周。(2.1，2.2，2.5)
⑵ 只为静脉输注。不要静脉推注或丸注。(2.1，2.5)
剂型和规格
⑴ 100 mg/10 mL (10 mg每mL)溶液，单次-剂量小瓶 (3)
⑵ 500 mg/50 mL (10 mg每mL)溶液，单次-剂量小瓶 (3)
禁忌证
无。
警告和注意事项
⑴ 动脉血栓事件(ATEs)：在临床试验中曾报道严重，有时致命性ATEs。对严重ATEs终止CYRAMZA。(5.2)
⑵ 高血压：监视血压和治疗高血压。对严重高血压暂时不给CYRAMZA。对药物不能控制的高血压终止CYRAMZA。(5.3)
⑶ 输注相关反应：输注期间监视体征和症状。(5.4)
⑷ 胃肠道穿孔：终止CYRAMZA。 (5.5)
⑸ 损害伤口愈合：手术前不给CYRAMZA。(5.6)
⑹ 有肝硬变患者中临床恶化：有Child-Pugh B或C肝硬化患者可能发生脑病，腹水，或肝肾综合征新发病或恶化。 (5.7)
⑺ 可逆性后部白质脑病综合征: 终止CYRAMZA。 (5.8)
不良反应
CYRAMZA-治疗患者观察到发生率≥10%和高于安慰剂≥2%最常见不良反应为高血压和腹泻。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Eli Lilly和公司电话-800-LillyRx(1-800-545-5979)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
⑴ 妊娠：根据其作用机制，CYRAMZA可能致胎儿危害。(8.1)
⑵ 哺乳母亲：终止哺乳或终止CYRAMZA。(8.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 胃癌
CYRAMZATM作为单药适用为晚期或转移，胃或胃-食管结合部腺癌用或以前氟嘧啶-或含铂化疗后疾病进展患者的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量和时间表
●CYRAMZA的推荐剂量是8 mg/kg每2周历时60分钟静脉输注给予。继续CYRAMZA直至疾病进展或不可接受毒性。
● 不要CYRAMZA作为静脉推注或丸注给予。
2.2 预先给药
●每次CYRAMZA输注前，所有患者静脉组织胺H1拮抗剂(如，盐酸苯海拉明[diphenhydramine hydrochloride])预先给药。
● 对曾经受1或2级输注反应患者，每次CYRAMZA输注前也用地塞米松[dexamethasone](或等同)和对乙酰氨基酚[acetaminophen]预先给药[见剂量和给药方法(2.3)]。
2.3 剂量调整
输注相关反应(IRR)
●对1或2级IRRs减低输注CYRAMZA速率50%。
●对3或4级IRRs永远终止CYRAMZA[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.4)]。
高血压
●对严重 高血压中断CYRAMZA直至用药物处理控制。
●对不能用抗高血压治疗控制的严重高血压永远终止CYRAMZA[见警告和注意事项(5.3)]。
蛋白尿
●对尿蛋白水平≥2 g/24小时中断CYRAMZA。尿蛋白水平返回至 <2 g/24小时在减低剂量6 mg/kg每2周1次重新开始治疗。如蛋白水平再发生 ≥2 g/24小时，中断CYRAMZA和减低剂量至5 mg/kg每2周1次尿蛋白水平返回至<2 g/24小时。
●对尿蛋白水平>3 g/24小时或在肾病综合征情况永远终止CYRAMZA[见不良反应(6.1)]。
伤口愈合并发症
●预定手术前中断CYRAMZA 直至伤口完全愈合[见警告和注意事项(5.6)]。
动脉血栓栓塞事件，胃肠道穿孔，或3或4级出血
● 永远终止CYRAMZA[见警告和注意事项(5.1，5.2，5.5)].
2.4 对给药制备
稀释前观察小瓶内容物有无颗粒物质和变色[见一般描述11)]。如确定颗粒物质或变色遗弃小瓶。用前贮存小瓶在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。为了避光保护保存小瓶在外纸盒。
● 计算需要制备输注溶液CYRAMZA剂量和体积。小瓶含或100 mg/10 mL或500 mg/50 mL在CYRAMZA的浓度10 mg/mL溶液。
● 抽吸需要体积的CYRAMZA和在一个静脉输注容器内只用注射用0.9%氯化钠进一步稀释至最终体积250 mL。不要使用含葡萄糖溶液。
● 轻轻倒置容器确保适当混合。
● 不要冻结或摇晃输注溶液。不要用其他溶液稀释或用其他电解质或药物共同输注。
● 贮存稀释好的输注不要超过24小时在2°C至8°C(36°F至46°F)或在室温(低于25°C[77°F])4 小时。
● 遗弃有任何未使用部位的CYRAMZA小瓶。
2.5 给药
给药前肉眼观察稀释肉眼有无颗粒物质和变色。如确定颗粒物质或变色，遗弃溶液。
通过输注泵历时60分钟通过分开独立输注线给予稀释的CYRAMZA输注。建议用0.22 微米滤膜。在输注结束时用无菌注射用(0.9%)氯化钠重现输注线。
3 剂型和规格
● 100 mg/10 mL(10 mg每mL)溶液，单次-剂量小瓶
● 500 mg/50 mL(10 mg每mL)溶液，单次-剂量小瓶
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 出血
CYRAMZA增加出血风险，包括严重和有时致死性出血事件。在研究1中，对CYRAMZA严重出血发生率为3.4%和安慰剂2.6%。
研究1中接受非-甾体抗-抗炎药物(NSAIDs) 有胃癌患者被排除纳入；因此，不知道CYRAMZA-治疗患者有胃肿瘤接受NSAIDs胃出血的风险。在经受严重出血患者永远终止CYRAMZA[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.2 动脉血栓栓塞事件
在研究1临床试验中236例接受CYRAMZA作为单药对胃癌患者包括发生1.7%严重，有时致命性，动脉血栓事件(ATEs)包括心肌梗死，心脏骤停，脑血管意外，和脑缺血。经受严重ATE患者永远终止CYRAMZA[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.3 高血压
接受CYRAMZA作为单药患者(8%)与安慰剂(3%)比较严重高血压发生率增加。
用CYRAMZA开始治疗前控制高血压。治疗期间监视血压每2周或指针适用时更频。
对严重高血压暂时地停用CYRAMZA直至药物控制。如医学上明显高血压不能用抗高血压治疗控制或在患者有高血压危象或高血压脑病，永远终止CYRAMZA[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.4 输注相关反应
跨越CYRAMZA临床试验建议治疗前预先给药，6/37例患者(16%)发生输注相关反应(IRRs)，包括两个严重事件。跨越试验期间或后第一或第二次CYRAMZA输注IRRs的大多数。IRRs的症状包括寒战/震颤，背痛/痉挛，胸痛和/或胸闷，畏寒，潮红，呼吸困难，喘鸣，缺氧，和感觉异常。在严重病例中，症状包括支气管痉挛，室上性心动过速，和低血压。
在情况有可供利用的复苏仪器设备输注期间监视患者IRRs体征和症状。对3或4级IRRs立即和永远终止CYRAMZA [见剂量和给药方法(2.3)]。
5.5 胃肠道穿孔
CYRAMZA是一种抗血管生成治疗可能增加胃肠道穿孔的风险，一种潜在致命性事件。在临床试验中接受CYRAMZA作为单药4/570例患者(0.7%)经受胃肠道穿孔。经受胃肠道穿孔患者永远终止CYRAMZA [见剂量和给药方法(2.3)]。
5.6 损害伤口愈合
尚未在有严重或不-愈合伤口患者中研究CYRAMZA。CYRAMZA是一种抗血管生成对伤口愈合有潜在不良影响的治疗。
手术前不给CYRAMZA。手术干预后基于适当伤口愈合的临床判断恢复治疗。如一例患者在治疗期间发生伤口愈合的并发症，终止CYRAMZA直至伤口完全愈合[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.7 在有Child-Pugh B或C肝硬化患者临床恶化
有Child-Pugh B或C肝硬化患者接受单-药CYRAMZA报道临床恶化，表现为新发病或恶化的脑病，腹水，或肝肾综合征。在有Child-PughB或C肝硬化患者中只有如治疗的潜在获益被判断胜过临床恶化的风险时才使用。
5.8 可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)
在用CYRAMZA临床研究曾报道RPLS率<0.1%。用MRI证实RPLS的诊断和发生RPLS患者终止CYRAMZA。症状可能解决或在几天内改善，尽管有些有RPLS患者可能经受进行性神经后遗症或死亡。
6 不良反应
在说明书其他节内更详细讨论下列不良药物反应：
● 出血[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.1)].
● 动脉血栓事件[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.2)].
● 高血压[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.3)].
● 输注相关反应[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.4)].
● 胃肠道穿孔[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.5)].
● 损害伤口愈合[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.6)].
●患者with Child-Pugh B或C 肝硬化[见警告和注意事项(5.7)].
● 可逆性后部白质脑病综合征[见警告和注意事项(5.8)].
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在570例患者，包括在研究1患者接受CYRAMZA中评价CYRAMZA作为单药的安全性。研究1在一项双盲，安慰剂-对照试验在既往治疗过胃癌，随机化患者(2:1)静脉接受CYRAMZA 8 mg/kg每两周(n=236)相比安慰剂每两周(n=115)。
在研究1中，患者有ECOG体能状态2或更大，胆红素大于或等于1.5 mg/dL，未控制高血压，在28天内重大手术，或接受慢性抗-血小板治疗除了一天一次阿司匹林被排出。患者接受a 中位4 剂CYRAMZA；中位暴露时间为8周，和32例(236例的14%)患者接受CYRAMZA至少6个月。
在研究1中，CYRAMZA-治疗患者观察到 (所有类别)在发生率≥10%和≥2% 较高于安慰剂最常见不良反应是高血压和腹泻。用CYRAMZA最常见严重不良事件是贫血(3.8%)和肠梗阻(2.1%)。CYRAMZA-治疗患者给予红细胞输注11%相比受安慰剂患者为8.7%。
表1提供研究1中不良反应的频数和严重程度。

研究1中CYRAMZA-治疗患者报道≥1%和<5%的临床上相关不良反应为：中性粒细胞减少(4.7% CYRAMZA相比安慰剂0.9%)，鼻出血(CYRAMZA为4.7%相比安慰剂为0.9%)，皮疹(CYRAMZA为4.2%相比安慰剂为1.7%)，肠梗阻(CYRAMZA为2.1%相比安慰剂0%)，和动脉血栓事件(CYRAMZA为1.7%相比安慰剂0%)[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.1，5.2)].
跨越临床试验CYRAMZA给予作为单药，CYRAMZA-治疗患者报道临床上相关不良反应(包括≥3级)包括蛋白尿，胃肠道穿孔，和输注相关反应。
在研究1，按照实验室评估，CYRAMZA-治疗患者的8%发生蛋白尿相比安慰剂-治疗患者为3%。两例患者由于蛋白尿终止CYRAMZA。研究1胃肠道穿孔率为0.8%和注相关反应率为0.4%[见剂量和给药方法(2.2, 2.3)和警告和注意事项(5.4，5.5)]。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。在临床试验中，33/443例(7.4%)CYRAMZA-治疗患者有基线后血清样品利用一种酶-联免疫吸附分析(ELISA)对抗-雷莫芦单抗抗体测试阳性。但是，该分析检测雷莫芦单抗的存在时检测-雷莫芦单抗抗体有缺限；因此，可能不能可靠测定抗体发生率。在1/33例患者对抗-雷莫芦单抗抗体倍捡出中和抗体。
抗体形成的检测是高度依赖分析的灵敏度和特异性。此外。在一个分析中观察到抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。由于这些理由，对CYRAMZA抗体的发生率与对其他产品的抗体发生的比较可能是误导。
7 药物相互作用
未进行正式药物相互作用研究。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
风险总结
基于其作用机制，CYRAMZA可能致胎儿危害。动物模型连接血管生成，VEGF和VEGF 受体2对女性生殖至关重要方面，胚胎胎儿发育，和新生儿发育。在妊娠妇女中没有雷莫芦单抗的适当和对照良好研究。如在妊娠使用药物，或用药时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在危害。
动物数据
没有进行特殊专门研究评价雷莫芦单抗对生殖和胎儿发育的影响。在小鼠中，VEGFR2基因的丢失导致胚胎胎儿死亡和这些胎儿在卵黄囊中缺乏血管组织和血岛。在其他模型中，VEGFR2信号与发育和子宫内膜和胎盘血管功能的维持有关联，胚泡成功着床植入，母体和胎儿胎盘血管分化，和啮齿类和非人灵长类中早期妊娠时发育。VEGF信号中断曾与发育异常关联包括颅区，前肢，前脑，心脏，和血管的发育不良。
8.3 哺乳母亲
不知道CYRAMZA是否排泄在人乳汁。没有进行研究评估CYRAMZA对乳汁生成的影响或它存在乳汁中。人乳汁中存在人类IgG，但发表的数据提示乳汁抗体不大量进入新生儿和婴儿循环。因为许多药物排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自雷莫芦单抗严重不良反应潜在风险，应作出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定CYRAMZA在儿童患者的安全性黑人有效性。在动物研究中，被确定对骨骺生长板影响。在食蟹猴中，解剖病理学揭示在所有被测试剂量(5-50 mg/kg)对骨骺生长板不良作用(增厚和骨软骨病)。在食蟹猴中雷莫芦单抗暴露在测试的最低每周剂量为雷莫芦单抗作为单药人类推荐剂量时暴露的0.2倍。
8.5 老年人使用
CYRAMZA作为单药的临床试验没有包括足够数量65岁和以上患者以确定他们是否反应不同与较年轻患者。研究1接受CYRAMZA 236例患者，35%是65和以上，而9%为75和以上[见临床研究(14.1)]。
8.6 肾受损
没有进行专门临床研究评价肾受损对雷莫芦单抗的药代动力学的影响。
8.7 肝受损
没有进行专门临床研究评价肝受损对雷莫芦单抗的药代动力学的影响[见警告和注意事项(5.7)]。
8.8 有生殖潜能的女性和男性
生育力
忠告有生殖潜能女性CYRAMZA可能损害生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
避孕
根据其作用机制，CYRAMZA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
忠告有生殖潜能女性当接受CYRAMZA和CYRAMZA末次给药后至少 3个月避免妊娠。
10 药物过量
在人中没有药物过量数据。CYRAMZA被给予在剂量直至10 mg/kg美周没有达到最大耐受量。
11 一般描述
CYRAMZA (雷莫芦单抗[ramucirumab])是一个重组人IgG1单克隆抗体特异性结合至血管内皮生长因子受体2。CYRAMZA有分子量月147 kDa。CYRAMZA在遗传工程化哺乳动物NS0细胞生产。
CYRAMZA是一种无菌，无防腐剂，清澈或乳白和无色至略微黄色溶液在稀释和制备后为 静脉输注。CYRAMZA是在或在100 mg (10 mL)或500 mg (50 mL)单-剂量小瓶在浓度10 mg/mL 供应。CYRAMZA在甘氨酸(9.98 mg/mL)，组氨酸(0.65 mg/mL)，组氨酸盐酸盐(1.22 mg/mL)，山梨醇80(0.1 mg/mL)，氯化钠(4.383 mg/mL)，和注射用水，USP，pH 6.0中制剂化。
12 临床药理学
12.1 作用机制
雷莫芦单抗是一个血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)拮抗剂特异性地与VEGF受体2结合和阻断VEGFR配体，VEGF-A，VEGF-C，和VEGF-D与受体的结合。其结果是，雷莫芦单抗抑制配体-刺激VEGF受体2的激活，从而抑制配体-诱导增殖，和人内皮细胞的迁移。在一种体内动物模型中雷莫芦单抗抑制血管生成。
12.3 药代动力学
在有晚期胃或胃食管癌患者中用给药方案8 mg/kg每2周1次。第三次剂量后雷莫芦单抗的最低浓度(Cmin)几何均数为50 μg/mL(6-228 μg/mL)和在第6次剂量后为74 μg/mL(14-234 μg/mL)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未进行动物研究测试雷莫芦单抗致癌性潜能或遗传毒性。
在动物模型中VEGFR2信号的抑制显示导致对妊娠至关重要激素水平变化和，在猴中，卵泡周期时间增加。在一项39周动物研究，用雷莫芦单抗处理雌猴显示卵巢滤泡剂量依赖性矿物质化。
13.2 动物毒理学和/或药理学
用16-50 mg/kg(雷莫芦单抗作为单药在人中推荐剂量人暴露的0.7-5.5倍)肾中发生不良效应 (肾小球肾炎)。
在猴中单剂量雷莫芦单抗导致雷莫芦单抗作为单药人推荐剂量暴露约10倍。采用全层切除模型不显著损害伤口愈合。
14 临床研究
14.1 胃癌
研究1是355例有局部晚期或转移胃癌(包括胃-食管结合部腺癌[GEJ])既往接受含铂-或氟嘧啶化疗患者CYRAMZA加最佳支持护理(BSC)相比安慰剂加BSC被随机化(2:1)的一项多国家，随机化，双盲，多中心研究。主要疗效结局测量总生存和支持疗效结局测量为无进展生存期。要求患者对局部晚期或转移疾病曾经受一线治疗末次剂量后4个月内或或辅助治疗末次剂量后6个月疾病进展或转移疾病。还要求患者有美国东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态(PS) 0或1。患者每2周接受或静脉输注CYRAMZA 8 mg/kg(n=238)或安慰剂溶液(n=117)。按以前历时3个月体重减轻(≥10%相比<10%)，地理区域，和原发肿瘤的位置(胃相比GEJ)随机化分层。
治疗臂间人口统计指标和基线特征相似。中位年龄为60岁；70%患者为男性；77%是白种人，16%亚裔；对28%患者ECOG PS为0和对72%患者为1；91%患者有可测量的疾病；75%患者有胃癌；和25%有胃-食管结合部腺癌[GEJ]腺瘤。患者的大多数(85%)对转移疾病一线治疗期间或后经受疾病进展。对胃癌以前化疗由铂/氟嘧啶联合治疗 (81%)，含氟嘧啶方案无铂(15%)，和含铂方案无氟嘧啶(4%)组成。在研究1中，患者接受中位4剂(范围1-34)CYRAMZA或中位3 剂(范围1-30)安慰剂。
随机化至接受CYRAMZA患者当与随机化至接受安慰剂患者比较时总生存和无进展生存期统计显著改善。表2和图1中显示疗效结果。.

图1：总体生存的Kaplan-Meier曲线
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
CYRAMZA在单剂量小瓶以无菌无防腐剂溶液供应。
●NDC 0002-7669-01 100 mg/10 mL (10 mg/mL)，在纸盒中单独包装
● NDC 0002-7678-01 500 mg/50 mL (10 mg/mL)，在纸盒中单独包装
16.2 贮存和处置
用前贮存小瓶冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)。保存小瓶在纸盒内为避光保护。不要冻结和摇晃小瓶。.
对产品在0.9%氯化钠中稀释曾证实在2°C至8°C(36°F至6°F)化学和物理稳定性至24小时或室温4小时(低于25°C[77°F])。稀释后产品不要冻结和摇晃。
17 患者咨询资料
忠告患者：
● That CYRAMZA可能致严重出血。忠告患者对出血或出血症状包括头晕联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
●动脉血栓栓塞事件风险增加[见警告和注意事项(5.2)]。
● 进行常规血压监视和如血压升高或如发生来自高血压症状包括严重头痛，头晕，或神经学症状联系卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。
●对严重腹泻，呕吐，或严重腹痛通知卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。
●CYRAMZA有损害伤口愈合潜能。指导患者在没有与其卫生保健提供者第一讨论进行手术风险前不进行手术[见警告和注意事项(5.6)]。
● 用CYRAMZA治疗期间和末次CYRAMZA剂量后至少3个月对维持妊娠的潜在风险，对胎儿风险，或对新生儿发育风险和需要避免妊娠，包括使用适当避孕[见特殊人群中使用(8.1, 8.8)]。
●CYRAMZA治疗期间终止哺乳[见特殊人群中使用(8.3)]。