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MMF在器官移植中的免疫抑制治疗研究进展

2010-08-08 13:35:49 作者：新特药房来源：中国医药论坛报浏览次数：51 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 吗替麦考酚酯在肾脏移植中的应用 1 MMF作为基础免疫抑制剂对移植肾脏保护和改善作用 STN研究一项为期2年，共纳入305例肾移植受者的开放、前瞻性、多中心研究，比较了以MMF为基础免疫抑制剂分 ...

     吗替麦考酚酯在肾脏移植中的应用

    1 MMF作为基础免疫抑制剂对移植肾脏保护和改善作用

    STN研究一项为期2年，共纳入305例肾移植受者的开放、前瞻性、多中心研究，比较了以MMF为基础免疫抑制剂分别联合西罗莫司（SRL）或钙调磷酸酶抑制剂（CNI）对肾移植受者及其移植物的保护作用及安全性。

    结果显示，经移植肾活检证实的急性排斥反应（BPAR）、移植物失功、死亡及不良反应停药发生率，在MMF/SRL组分别为7.7%、2.2%、0及21%；MMF/CNI组分别为12.9%、5.9%、4.8%及13%。两组一年后肾功能改善的比例分别是25.7% 对 7.8% （P＜0.05）。

    该项研究结果显示，以MMF为基础的免疫抑制剂，联合SRL或CNI预防移植物排斥和失功同样有效，但MMF/SRL组肾功能改善更好，两组患者耐受性良好。

    MoDIFY研究一项为期5年的单中心、开放、前瞻、随机对照研究，比较了以MMF为基础免疫抑制剂分别联合他克莫司（TAC）低谷浓度（C0）水平（G1组）、常规C0水平TAC（G2组）及常规剂量环孢素A（CyA）（G3组）对肾移植受者移植器官功能的影响。

    结果显示，在末次随访时，G1、G2和G3组患者及其移植器官生存率分别为83%、82%、86%和72%、73%、76%；肌酐清除率（CrCl）分别为（66±32）ml/min（G1）、（64±27）ml/min（G1）和（63±23）ml/min（G1）。

    上述结果表明，当与MMF联用时，低剂量TAC对肾移植受者和移植物的保护作用与常规剂量TAC和CyA相同，并维持良好的肾功能。这提示，联合应用MMF可降低TAC用量，继而降低后者可能的肾脏损伤作用。

    TWIST研究一项为期6个月的随机、多中心研究，比较了以MMF、TAC为基础免疫抑制治疗分别联合类固醇激素维持（RG组）或撤退（SWG组）治疗对儿童肾移植受者生长的影响。

    结果显示，SWG组患者在治疗6个月内的身高平均变异评分（SDS）显著增加（0.17对0.03，P=0.005），两组身高的绝对改变值分别为3.42 cm（SWG组）和2.35 cm（RG组）；与RG组相比，SWG组患者移植后糖尿病（PTDM）发生率较低（P=0.029）、血总胆固醇和甘油三酯水平下降较显著（P ＜0.05）。

    上述研究提示，在移植后6个月内，以MMF、TAC为基础的无类固醇激素免疫抑制治疗方案，可显著改善儿童肾移植受者身高，并维持较好的代谢状况。

    2 MMF对降低器官移植受者肿瘤发生风险的影响

    贾赫鲁米（Jahromi）等利用美国器官共享网络（UNOS）1988-2006年间资料，共纳入14152例移植受者（男性8446例、女性5706例），以研究胰-肾联合移植受者肿瘤发生率及危险因素。

    结果显示，胰-肾联合移植受者肿瘤发生率为4.88%（691例），其中皮肤癌发生率最高，约占所有肿瘤的37.1%。肿瘤发生率在1988-1991年间升高，在1991-1997年间维持在较高肿瘤发病率水平，自1997年后又逐渐下降。

    年龄≥65岁[肿瘤风险比值比（OR）=1.77]、白种人（OR=3.05）、女性（OR=1.05）及具有肿瘤史[相对危险（RR）=1.74]者肿瘤发生风险升高。使用环孢素（RR=2.28）、莫罗单抗（OKT3）（RR=1.87）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）（RR=1.62）、类固醇激素（RR=1.35）和硫唑嘌呤（RR=2.3）等免疫抑制剂与肿瘤发生风险增加相关，而TAC（RR=0.45）、西罗莫司（RR=0.71）、山地明（RR=0.85）、达克珠单抗（RR=0.39）和MMF（RR=0.55）则与肿瘤发生风险降低相关。

    上述研究结果表明，老龄、白种人、免疫抑制及移植前恶性肿瘤是胰-肾联合移植受者发生肿瘤的主要危险因素。1997年后，移植后肿瘤发生率下降的可能原因与新型免疫抑制剂的应用及术前肿瘤筛查等措施实施有关。

    3 早期足量MPA暴露可降低肾移植受者急性排斥发生率（CLEAR研究）

    一项前瞻、随机、对照、开放的多中心研究，比较了MMF初始5天3 g/d负荷剂量（n=68）与标准2 g/d剂量（n=67）对肾移植受者的有效性和安全性。

    结果显示，在治疗第3和5天，MMF 3 g/d组患者的平均霉酚酸（MPA）浓度时间曲线下面积（AUC）显著高于MMF 2 g/d组（第3天：P=0.0002；第5天：P=0.0038）；但至移植后第1及3个月时，两组间无显著差异。

    MMF3 g/d组和2 g/d组患者移植后急性排斥反应发生率分别为13.5%和30.6%（P=0.0369），而两组间不良反应、感染或MMF停药发生率无显著差异。

    上述结果提示，肾移植后早期短程应用MMF剂量3 g/d，可快速提高早期平均MPA暴露量并显著降低肾移植后6个月内急性排斥反应发生率。

    吗替麦考酚酯在肝脏移植中的应用

    1 MMF可降低肝移植受者CNI所致的肾功能不全

    一项纳入102例肝移植受者的回顾性病例对照研究（研究组51例，对照组51例），比较了MMF联合低剂量CNI与常规剂量CNI对受者预后的影响。

    结果显示，与常规剂量CNI组相比，肝移植后初始治疗时应用MMF联合低剂量CNI组患者的年龄更大[（57.0 ± 10.1）岁对（52.1 ± 11.6）岁，P=0.02) ]，且肾功能更差[血肌酐为1.65 mg/dl对1.10 mg/dl，P＜0.01；肾小球滤过率为56.6 ml/（min·1.73m2）对73.5 ml/（min·1.73m2），P＜0.005]；经1年治疗后，MMF组患者肾功能获得改善，即血肌酐水平显著下降（1.65±1.36至1.22±0.37，P=0.02）、肾小球滤过率（GFR）显著升高（56.6±29.3至64.7±21.2，P=0.04)），且达到与前者相近的水平；两组间排斥反应、因住院、感染或死亡的发生率无显著差异。

    上述结果提示，在肝移植后，与单纯应用标准剂量CNI相比，MMF联合低剂量CNI方案可有效预防或降低CNI所致肝移植受者的肾毒性，维持肾功能稳定，且具有良好的安全性。

    2 MMF可延缓移植肝的纤维化进展

    一项为期48个月的前瞻性、病例对照研究，比较了MMF或CNI单药治疗对原位肝移植（OLT）后丙肝病毒（HCV）复发患者的治疗作用。

    结果显示，MMF组患者治疗前后移植肝的组织损伤无显著变化[2.6±1.5（基础水平）对2.7±1.8（治疗48个月后），P=0.6]，而CNI组患者移植肝的纤维化程度显著升高[2（基础水平）对3.2（治疗48个月后），P=0.0002]；MMF组患者移植肝纤维化进展速度显著低于CNI组[（0.05±0.44）对（0.33±0.24），P=0.04]；当两组病毒负荷相同时，MMF组患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平显著降低（74±40.5 UI/L对40.3±22.0 UI/L，P=0.01）。

    上述研究提示，与CNI相比，MMF单药治疗可延缓移植肝纤维化速度，降低ALT水平。

    3 MMF可改善肝移植受者心血管危险因素

    一项纳入118例肝移植受者、为期6个月的前瞻、多中心、随机、开放研究，比较了移植后MMF联合TAC（A组）与常规TAC联合类固醇激素（B组）两种方案对上述患者心血管危险因素的影响。

    结果显示，与B组患者相比，A组患者基础与治疗6个月后的平均收缩压、平均总胆固醇变异水平均较低，分别为（2.76±27.58）对（5.34±21.7）和（6.5±57.97）对（25.57±70.89）；而平均血糖、血肌酐变异水平则均显著低于B组，分别为-16.51±61.18对10.82±49.98（P<0.05）和0.19±0.38对0.38±0.56（P<0.05）.两组间急性排斥反应发生率、移植物/患者生存率及感染发生率分别为21.4%、100%、21.42%（A组）和25%、98.6%、17.85%，均无显著差异。

    上述结果提示，MMF可使肝移植受者维持较好的肾功能，较稳定的收缩压、血糖和总胆固醇水平，从而可改善肝移植受者的心血管危险因素。