目前，排斥反应仍然是肾移植成败的关键，而当今的器官移植依然处于免疫抑制剂时代，新的高效低毒性免疫抑制药物不断问世，免疫抑制方案不断优化，需要我们及时跟踪研究前沿，选择合理的免疫抑制方案。

1、临床肾移植中常用的免疫抑制方案

1．1、环孢素(CsA)+硫唑嘌呤()+泼尼松(Pred)该方案为经典三联免疫抑制方案，目前仍在应用。

该方案的应用使肾移植成活率有了明显的提高，但仍有30％的肾移植患者在肾移植术后的第1年内至少发生1次急性排斥反应。CsA是一种钙调神经蛋白抑制剂(calcineurininhibitors，CNI)，通过与T细胞胞浆内的环孢素A受体结合，抑制T细胞的活化与增殖，产生免疫抑制。CsA的临床应用使器官移植存活率上升到80％～90％。但因其有急慢性肾毒性、高血压和脂代谢紊乱等副作用，影响了移植肾功能的恢复及长期存活。近年来，通过对CsA药物剂型的改进和临床检测的不断完善，毒副作用得以减少，疗效得到了进一步的提高。硫唑嘌呤系巯嘌呤的衍生物，其作用机制是竞争性抑制嘌呤合成酶而影响嘌呤核苷酸的代谢，即具有嘌呤拮抗作用，干扰DNA和RNA的合成，使细胞增殖速度减慢。该药对T细胞的抑制作用明显强于B细胞，可广泛抑制淋巴细胞、肝细胞和骨髓细胞等的增生，其免疫抑制作用缺乏选择性，副作用较大。糖皮质激素类药物是临床肾移植多种免疫抑制方案的重要组成部分，与其他免疫抑制剂联合应用，能产生良好的协同作用，使排斥反应的防治和移植肾长期存活有了很大改观，尤其是大剂量甲基泼尼松龙可有效抑制急性排斥反应的发生。但糖皮质激素长期应用的不良反应也成为影响移植患者长期存活的重要因素。

1．2、酶酚酸酯(MMF)+CsA+PredMMF是霉酚酸的2一乙基酯类衍生物，其水解产物MPA有很强的生物活性，能可逆性抑制黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，从而高选择性阻断T和B淋巴细胞的经典合成通道，抑制其增殖，抑制抗体形成和血管平滑肌增殖，对非淋巴细胞无毒性作用L3J。MMF可有效地降低急性排斥反应的发生，也可减少慢性排斥反应的发生，对皮质类固醇及抗淋巴细胞抗体治疗无效的难治性排斥反应也有较好的疗效。MMF口服后生物利用度达94％，吸收稳定，药物半减期达12h，个体差异小，且不影响CsA的药代动力学，一般不需监测其药物浓度。

MMF无肝肾毒性，与CsA联用，可减少CsA的用量，有利于移植肾功能的恢复与稳定，同时为肝功能损害的尿毒症患者增加了接受肾移植的机会。经过大量临床证实，CsA+MMF+Pred方案具有明显的优越性。Djamali等L4J回顾了美国10万多例肾移植的报告，发现CsA+MMF+Pred较传统方案的急性排斥反应发生率低50％，且可逆转很多难治性排斥反应，同①河南中医学院第一附属医院肾病诊疗中心(郑州450003)时该方案的糖尿病的发生率很低。
1．3、他克莫司(FK506)+MMF+PredFK506也是一种CNI，主要作用于T细胞，但免疫抑制作用为CsA的10～100倍。它进入细胞内首先与FK506结合蛋白(FKBP)结合成复合体，该复合体抑制神经钙调磷酸酶，阻止了T细胞核中的NFAT，从而抑制了IL一2、IFN一7等细胞因子和IL一2受体的表达。FK506和CsA相比，二者肾毒性相似，但其高脂血症和高血压的发生率低。

在慢性排斥及难治性排斥的治疗上FK506可能优于CsA，FK506可降低急性排斥反应发生及难治性排斥反应的发生，提高患者及移植肾的早期存活率L5j，以FK506与IVlMF结合的免疫抑制方案已逐渐成为标准治疗方案之一。但由于FK506对胰岛细胞有毒性作用，故使糖尿病的发生率高于CsA+AZa+Pred和A+MMF+Pred方案。

1．4、雷帕霉素(Rapa)+MMF+Pred雷帕霉素(ra—pamycin，Rapa)，是三烯大环内酯类强效免疫抑制剂，与FK506的结构相似。它可阻断mTOR及蛋白质的合成和转导，抑制调控细胞周期的关键性细胞因子，具有抗增殖作用的特点l。RAP通过阻止细胞因子介导的T、B细胞的活化增殖而达到免疫抑制，其抑制活性是CsA的10～1000倍。口服后约1．5～2h可达峰值，平均生物利用度为15％，t1／2为57～62h。药物吸收入血后，95％分布于红细胞内，RAP主要经细胞色素P450系统代谢，并经胆汁排出，没有明显的肝、肾毒性，主要副作用是高脂血症和血小板减少。

Rapa+MMF+Pred有良好的协同作用，可减少其他免疫抑制剂的用量并减少其副作用，增强免疫抑制的效果L8J。有研究显示，Rapa+MMF+Pred联合可改善移植肾功能。
1．5、雷公藤多苷(Tw)+CsA+PredTw可通过抑制IL一2的产生及其受体效应，干扰淋巴细胞周期并诱导淋巴细胞凋亡L1，降低肾移植术后急性排斥反应的发生率，提高近期移植肾的存活率。

Tw+CsA+Pred方案既保留了传统方案的免疫抑制途径，又增加了新的Tw免疫抑制途径，二者的协同作用使该方案的抗排斥反应能力更加有效，明显优于CsA+Aza+Pred方案，并且毒副作用显著降低，同时，还能减少蛋白尿及慢性排斥反应的发生率。

2、新型免疫抑制剂
2．1、莱氟米特(1eflunomide，LEF，爱诺华)LEF是一种有很强的免疫调节和免疫抑制作用的异恶唑类小分子化合物，通过抑制淋巴细胞的增殖而发挥免疫抑制作用。动物实验证实LEF能逆转急性排斥，延缓移植后慢性肾病的进展。Hadinger等L1J临床实验表明，LEF转换治疗后6个月，患者肾功能稳定，未发生急性排斥，且患者的存活率达100％，移植肾的存活率达91％，故有可能代替Aza或MMF，减缓慢性移植肾功能障碍的发生，而不增加毒性。
2．2、FTY720FTY720与传统的免疫抑制剂结构完全不同，其选择性地作用于淋巴细胞，引起其凋亡或归巢人淋巴结中，从而减少外周淋巴细胞数，但对粒细胞及单核细胞的活性不产生影响，与CsA和RPM有协同作用。因此FTY720可能是一种低毒，特异性强，颇有前景的免疫抑制剂。
2．3、抗cD25单克隆抗体cD25单抗通过竞争性结合IL一2受体，阻止IL一2引发的细胞活化信号的胞内传导，明显降低肾移植后急性排斥反应的发生率，减少Pred、CsA的用量，降低感染及移植肾功能延迟恢复的发生率，且毒副作用极少。

目前临床应用的有舒莱(basiliximab)和赛呢哌(daclizumab)，舒莱的t1／2>20d，对活化T细胞的抑制具有高度选择性和亲和力，与标准免疫抑制治疗方案联合不增加不良反应的发生率，且患者有较好的耐受性。赛呢哌t1／2约6d，用药方案简单且疗程短，明显降低急性排斥的发生，临床用药安全，耐受性良好。

抗cD25单克隆抗体与CNI类免疫抑制剂联合应用时，具有双重阻断IL一2介导的免疫效应，并呈一定的协同作用，可能成为临床肾移植免疫抑制剂应用中的一种首选方案。

2．4、OKT3OKT3是一种抗CD3单克隆抗体，它不仅能阻断T细胞识别抗原，抑制由抗原引起的T细胞激活、增殖和杀伤作用，还可破坏已建立的T细胞系的功能，阻断细胞介导的细胞毒作用，逆转耐类固醇性排斥反应¨。OKT3与Pred、Aza及半剂量CsA联用有助于抑制抗OKT3抗体的产生。可有效的预防肾移植术后急性排斥反应。但OKT3有肾毒性，若肾移植术后与全剂量CsA同时立即使用，大量细胞因子的释放可使移植肾对CsA的肾毒性更加敏感，使早期肾功能延迟恢复的发生率增加。
2．5、CTL一4IgCTL一4Ig通过阻断共刺激通路，影响T细胞的活化和应答及阻止c【]28的活化，降低IL一2R的表达和IL一2等细胞因子的生成，同时诱导Th、Thi型细胞的分化偏移，诱导树突状细胞介导的免疫耐受，从而发挥其特异性的免疫抑制作用。近几年，常用基因工程的重组载体和基因转移技术将CTL一4Ig基因转导人目的细胞，使其表达CTL一4Ig而发挥作用，并发现FTY720与CTL一4Ig联用能显著增强CTL一4Ig的效应，诱导免疫耐受的产生。二者联合可能是未来有效的免疫诱导治疗方案。
2．6、维生素D类似物活化的维生素D是一种有效的免疫调节剂，主要作用于T淋巴细胞和抗原提呈细胞。对于T淋巴细胞，活化的维生素D的免疫抑制机制类似于CNIs，即作用于活化的早期，抑制细胞周期由期向G期的转换。具体的作用位点在钙调磷酸酶调控流程的下游，抑制活化T淋巴细胞核转录因子与其相应受体的偶联，进而抑制IL一2基因的转录。活化的维生素D与CsA、FK506及MMF有协同作用。

由于对骨及钙代谢的影响，限制了活化的维生素D在临床的应用。

3、免疫抑制方案研究进展

3．1、诱导治疗方案诱导治疗能够有效降低肾移植早期急性排斥的发生。移植前诱导治疗主要包括多克隆抗淋巴细胞抗体[抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)]及单克隆抗淋巴细胞抗体(OKT3)的使用。OKT3作为研究较为成熟的单克隆抗体在临床使用较为广泛，近年来，IL一2R单克隆抗体(Zenapax和SDZCHI621等)的出现使诱导治疗应用更为广泛和合理。新的诱导治疗方案有助于减少激素和CNI的用量，提高移植物长期存活，并有诱导免疫耐受可能。
3．2、撤减激素方案糖皮质激素是肾移植术后免疫治疗方案的一个经典组分，但长期使用的副作用十分明显，撤药虽能避免不良反应，但国外一项荟萃分析显示，激素撤药增加了移植肾失功的相对危险性(RR：1．34)及发生急性排斥的危险性。近年来，强大的免疫抑制剂的问世，越来越多学者倾向于撤出激素方案。Woodle等在肾移植早期使用巴昔单抗(basiliximab)+FK506+Rapa的联合用药方案成功地取代了皮质类固醇激素类药物。同时还研究发现MMF+FK506+早期停用类固醇较MMF+FK506+长期低剂量类固醇的用药方案效果显著J。撤出激素成为临床争论和探索的方向。

3．3、低剂量或转换CNI方案CNI包括CsA和FK506，具有同样明显的肾毒性，长期使用会影响移植肾存活，故近年提出以CNI为基础的治疗变为以非CNI为基础的转换治疗。在MMF出现以前，撤退CsA急排发生率上升11％；在MMF出现以后，撤退CsA，移植肾功能及高血压控制则有明显好转。目前研究较多的联合用药方案在大剂量或常用量MMF基础上加小剂量Rapa、FK506、CsA，或小剂量激素，这些方案均未增加排斥反应的发生。

所以，临床选用CNI时，应制订个体的免疫抑制方案。

在特异性免疫耐受的诱导尚未成功之前，免疫抑制剂仍是肾移植不可替代的治疗手段。合理搭配现有免疫抑制药物，制订个体化的免疫抑制方案，并探索从单纯“免疫抑制”到“免疫调节”的综合治疗措施，仍是我们的有为途径。