免疫抑制诱导性暴发性肝衰竭，即指由纤维淤胆性肝炎（fibrosing cholestatic hepatitis，FCH）发展而来的肝衰竭。FCH 是一种新的临床病种，有独特的发病机制的病理特征，发生于各种原因引起的严重免疫状态下，特别是器官移植后大量使用免疫抑制剂的肝炎病毒感染者，临床经过凶险，患者多于发病后数月甚至数周内因为暴发性肝衰竭而迅速死亡。
早在1989年，英国O’Grady等发现，一部分感染有乙型肝炎病毒的原位肝移植患者，其体内有高度的HBV复制，可发生一种具有独特临床特征和肝脏病理组织学特征的疾病。随后，同一医院的Davies等和O’Grady一起对27例因HBV相关的终末期肝病而接受原位肝移植的患者的长期随访资料进行了总结，结果发现23例患者移植肝再感染HBV，其中6例患者的肝脏病理组织学检查呈现与一般情况不同的、独特的改变，主要表现为：（1）自门管区向肝窦周围延伸的纤维化条带，并包绕胆管上皮的基板；（2）显著肝内淤胆；（3）肝细胞气球样变性伴细胞丢失；（4）可见大量的毛玻璃样肝细胞，胞浆内有大量病毒抗原（包括HBbAg）堆积；（5）仅有轻度混合性炎症反应。他们将这种病变命名为FCH，这是世界上首次报道这一病种。Lan等报道，血HBsAg阳性、OLT手术本身成功的患者中，FCH的发生率约24．1％。
    继后，文献陆续报道FCH不仅可出现于因HBV相关性严重慢性肝病而接受OLT的患者中，在下列情况中也可出现：（1）原先系慢性HBV携带者（所谓“健康”携带者），或仅有轻度慢性乙型肝炎的患者，在接受肝外器官移植如肾移植、骨髓移植并进行免疫抑制治疗后；（2）原无HBV感染，但在肾移植围手术期等过程中感染HBV并接受免疫抑制治疗者；（3）先前呈HBV携带状态，但因患急性淋巴母细胞白血病而接受化疗者；（4）合并HBV感染的终末期艾滋病患者；（5）丙型肝炎病毒（HCV）感染者在接受肝移植、肾移植、心脏移植后，或在移植术围手术期等过程中新感染HCV者。概言之，感染有HBV或HCV的患者，在一切原因引起的严重免疫抑制状态下均有可能发生FCH。
二、FCH的发生机制  
   目前认为，严重的全身性免疫抑制是FCH发生的必备前提条件。在此种情况下肝炎病毒被充分激活，高度复制和／或过度表达病毒抗原和／或病原抗原分泌障碍，从而直接导致靶肝细胞病变及功能丧失，这是发生FCH并继之导致肝功能衰竭的主要机制。糖皮质激素（强的松龙或甲基强的松龙）、硫唑嘌呤、环孢菌素A等免疫抑制剂主要是通过免疫抑制作用诱导FCH的发生。此外，糖皮质激素可通过促进HBV抗原的表达而直接参与诱导FCH，硫唑嘌呤的不良反应可能是某些病例FCH形成的一个因素。
      （一）HBV相关的FCH的发生机制
      1．  HBsAg和／或HBcAg的直接致细胞病变作用    FCH患者体内HBV复制增加的程度相差很大，不同的患者血清HBVDNA水平差别悬殊，可自99pg/m1～2.153×l06pg／ml以上不等，由于HBsAg和HBcAg表达及自肝细胞分泌能力的不同，因此血清中HBsAg和HBcAg在不同的患者其水平不同，有的很高，有的很低甚至测不出。然而，几乎所有HBV相关性FCH的报道均表明，患者病变肝细胞内有大量的HBsAg和／或HBcAg堆积是一个共同特征，是光镜下肝细胞呈毛玻璃样改变的直接原因；病变肝细胞多无HBeAg堆积。虽然某些普通慢性HBV感染者，特别是血清HBsAg滴度低而肝细胞内有高水平HBsAg表达的肝硬化患者也可见毛玻璃样改变，但在FCH病变范围更广、更重。传统认为，HBV主要是通过激活特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）引起肝细胞炎性损伤，完整的HBV颗粒、HBsAg、HBcAg等并未显示明确的直接致肝细胞病变作用，可是FCH患者肝组织缺乏明显的炎症细胞浸润和炎症反应，高度提示这种情况下HBV可能存在直接致肝细胞病变作用。实际上已有不少实验资料表明，细胞内过度表达的HBsAg和／或HBcAg可以直接引起肝细胞损伤。
      （1）HBsAg的直接致细胞病变作用  Chisari等制备能编码全长HBsAg的HBV（ayw亚型）亚基因组转基因小鼠模型并对之进行研究，可发现过度表达大分子HBsAg，形成长达800nm、偶有分枝的丝状体，挤聚于肝细胞内质网中而不能有效地分泌出去，内质网被动扩张以容纳不断增多的丝状体，肝细胞体积被动增大、水肿、嗜酸变性并出现毛玻璃样特征。随着HBsAg的进一步增多，出现毛玻璃样细胞凝固性坏死、局灶性肝细胞退变、溶解性坏死和血清转氨酶升高。病情严重程度与细胞内HBsAg的浓度密切正相关，有力他说明肝细胞内过度增多的HBsAg可导致细胞过度膨胀并引起一系列损伤。此外，HBsAg等的过度表达还有可能耗竭肝细胞的营养成份而导致肝细胞损伤和功能衰竭。
     报道HBV的囊膜基因S启动子中CCAAT元件突变将导致HBsAg分泌障碍并在细胞内大量堆积，使其在肝细胞内过度增多而直接导致肝细胞病变。
（2）HBcAg的直接致细胞病变作用 相对于HBsAg，HBcAg的直接致细胞病变作用更受重视。早在1983年Yoakum等在研究转染有人HBcAg基因的人表皮细胞时，就发现HBcAg在一定浓度下可能具有直接的细胞毒作用。由于培养体系中没有宿主免疫系统的参与，这一结论就显得甚为可信。HBcAg直接致肝细胞损伤的机制尚不十分清楚，可能类似于HBsAg过度堆积所呈现的细胞机械性损伤及继之所引发的一系列生理生化功能改变。
    HBV前C基因突变常可导致HBeAg合成减少和在血中测不出，但在一些患者既可检出前C基因突变，又可检出血HBeAg，提示这些患者体内存在野生型HBV与突变型HBV混合感染，或存在多种突变株。  HBV相关的FCH患者，其病变肝细胞内胞浆和胞核中HBcAg贮积过多是一个普遍现象，前C基因突变可妨碍HBcAg的折叠和／或使之不能分泌（与突变的α1-抗胰蛋白酶在肝内异常增多的机制相类似），导致HBcAg在肝细胞内持续增加（未必是复制和表达增强的结果）。Angu等对24例OLT后存活超过3个月的患者进行分析发现，9例患者在OLT后再感染前C突变株，其中7例最终出现HBV相关的移植物丧失，这7例中有5例发生了FCH，从而在临床观测上表明前C突变与移植肝发生FCH及继之功能衰竭密切相关。
2．糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢菌素A等的作用
  概括而言，糖皮质激素在HBV相关的FCH的发生中有3个作用：（1）与硫唑嘌呤、环孢菌素A等化疗药物一起，通过全面抑制免疫应答和炎症反应而有利于HBV复制、转录和表达；（2）可与HBV基因组中的糖皮质激素反应元件结合，促进HBsAg等病毒抗原的表达，直接有利于FCH的发生。硫唑嘌呤具有一些特殊的不良反应，可引起胆汁淤积、肝窦周围纤维化、静脉血管亚阻塞性损伤和肝内小管再生性增生等，虽然并不常见，但对部分HBV或HCV相关性FCH的某些病理改变的形成可能起一定作用。    
      （二）HCV相关的FCH的发生机制      1996年Dickson首次报道HCV感染者OLT后可发生FCH。1997年Zylberberg等又首次报道慢性HCV感染者肾移植后亦可发生FCH。几乎所有的报道者均分析其主要发病机制与HBV相关性FCH相似，即严重的全身性免疫抑制导致HCV复制和表达等过度活跃而直接对肝细胞产生损伤。目前尚缺乏HCV及其抗原可以直接导致肝细胞损伤的直接证据。同样，硫唑嘌呤的特殊不良反应可能在某些HCV相关性FCH的形成过程中起一定作用。
      三FCH的病理组织学特点   
  概括起来主要有如下几点：    
（1）肝纤维化；（2）肝内胆计淤积；（3）肝细胞气球样变性；（4）毛玻璃样肝细胞；（5）肝组织炎症轻微；（6）可有不同程度的碎屑样或桥样坏死，病变肝细胞内可有不同数量的嗜酸小体。一些区域可见局灶性静脉周围细胞丧失伴网硬蛋白（reticuLin）塌陷。
     HBV相关性FCH患者普遍见肝细胞内HBsAg和/或HBcAg超负荷，主要分布于气球样变性和毛玻璃样改变的肝细胞，严重者可超过2/3肝组织以上。HBsAg一般分布于胞浆中，而HBcAg在胞核和胞浆中均有分布；HBsAg和HBcAg还可呈膜型表达。有些患者肝细胞内可检出HDAg，多呈核型分布，偶在胞浆中见到，提示HBV／HDV重叠感染。少数病例还可见到巨细胞病毒（CMV）感染。关于HCV相关性FCH，目前尚缺乏有关免疫组织化学资料。
   另外，Harrison等报道3例HBV相关的FCH的患者，在0LT后12～23个月内发生肝硬化。这种肝硬化仍具有FCH的一些病理形态学特征，如肝细胞明显气球样变性，高HBcAg负载，不成熟的纤维组织沉积和胆管上皮增殖明显等，提示系由FCH进一步发展而来。Benner等报告4例因HBV相关性终末期慢性肝病而接受OLT的患者，于术后7个月左右行动态移植肝活检显示：4～6周左右出现融合性肝细胞气球样变性，快速发展为溶细胞性肝细胞坏死，继之可有小叶塌陷和进行性门管区纤维化。肝组织无明显炎症，病变肝细胞HBsAg、HBcAg显著增多，缺乏明显肝内淤胆。他们认为，将这种命名变为“纤维溶细胞性肝炎（fibrosing  cyto1ytic  hepatitis）”更合适，可认为是一种特殊的FCH。
      四、FCH的临床特点
      FCH在临床上主要表现为：（1）在因器官移植而使用强效兔疫抑制剂或其它可导致患者全身免疫抑制的情况下，出现进行性黄疽伴肝脏肿大；（2）血清丙氨酸转移酶（ALT）和门冬氨酸转移酶（AST）一般仅轻至中度升高，而碱性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酚转肽酶（γ-GT）活性则明显升高；（3）继之迅速发生肝功能衰竭伴凝血功能障碍和肝性脑病，多在数周至数月内死亡。FCH在总体上兼具一般淤胆性肝炎和重型病毒性肝炎的某些临床特征。    
 （一）起病时间和病程HBV感染相关的移植后FCH，于术后1个月～数年均可发生。      一旦发生FCH，患者多在3～4个月内，甚至2～6周内因肝功能衰竭及相关严重并发症而死亡，也有临床治愈长期存活的报道。 
   （二）临床表现  与FCH本身直接相关的表现主要有：进行性黄疽，黄疽可突然出现并加重；肝区可有隐痛、胀痛，肝脏不同程度肿大；肝内淤胆严重者可有皮肤瘙痒、大便颜色变浅等；患者常感全身乏力、食欲不振。当病情快速进展至亚急性肝衰竭或FHF时，患者极度乏力，黄疽进一步加深，可出现皮肤瘀点、瘀斑和消化道出血等凝血功能障碍表现，可有不同程度的肝性脑病，可以出现肝肾综合征、水电解质和酸碱平衡紊乱、肝肺综合征、心血管系统功能障碍和感染（包括二重感染）等严重并发症。由于FCH是在高度免疫抑制的状况下发生的，因此一旦合并细菌、真菌或其它病毒感染常十分严重，不易控制。此外，患者还有原先各种慢性消耗性基础疾病所引起的症状或体征，包括明显营养不良等。
  （三）实验室检查可见高胆红素血症，血总胆红素水平可高达400μmol／L以上，血清直接胆红素水平相对较高。ALT和AST多轻至中度升高，鲜有显著或极度升高者。γ-GT、ALP常明显升高，尤其是γ-GT，可高达640～4300IU／L。血清白蛋白水平在32g／L以下（以正常38g／L计）。血浆凝血酶原时间显著延长，可至50秒以上。根据不同肝炎病毒感染，血清中一般可以检测出相应病毒学标志，如HBsAg、HBeAg、HBV  DNA或抗HBc、HCV  RNA等，其水平在不同的患者可以相差很大。
      五FCH的诊断
诊断FCH有如下要点：
（1）患者存在严重的全身免疫抑制状态，特别是因器官移植而使用免疫抑制剂时，应警惕FCH。  
（2）在上述前提下出现进行性黄疽，全身乏力，病情迅速恶化，但血ALT，AST仅轻至中度升高，而ALP、γ-GT显著升高。此时应怀疑可能发生FCH。
（3）血样检查证实存在HBV、HCV或其它肝炎病毒感染，此时应高度怀疑FCH。
（4）肝活检显示有门管区周围纤维化，肝内胆汁淤积，大量呈气球样变性和毛玻璃样改变的肝细胞，肝组织缺乏明显炎症或仅有轻度炎症细胞浸润，此时可确诊为FCH。若只符合一部分上述病理特征，应考虑系FCH初期或不典型FCH。有进行性门管区纤维化、显著溶细胞性肝细胞坏死和无明显淤胆时，可诊断“纤维溶细胞性肝炎”。进一步作免疫组织化学染色可更明确病毒抗原表达程度和分布范围，并有助于判断是否存在混合感染。    应注意FCH与各种急慢性排斥反应、普通慢性病毒性肝炎、药物诱导的肝损害和胆汁淤积以及原发性胆汁性肝硬化等进行鉴别，特别是前两者，因为治疗原则有一定差别。根据病史、症状、体征、实验室检查及病理组织学检查等，不难作出鉴别诊断。
六、FCH的治疗  
 不同免疫抑制因素诱导的FCH，其治疗原则有所不同。现将目前有关治疗FCH的措施总结如下并作简要评价。
（一）核昔类似物  主要有拉米夫定、泛昔洛韦。阿的福韦、洛布卡韦和甘昔洛韦等，文献用来治疗FCH的主要是拉米夫定和甘昔洛韦。由于这些药物无明显的免疫调节活性，没有因增强免疫而增加移植排斥反应的危险，因而成为目前HBV相关性FCH首选的治疗措施。但是这类药物的一个主要缺点是易引起逆转录酶（RT）多处位点，特别是RT催化中心高度保守的“酪氨酸（Y）蛋氨酞（M）天冬氨酸（D）天冬氨酸（D）”基序（YMDD  motif）的突变而导致耐药，这些药物的疗效与何时开始介人，疗程多长，是否发生病毒变异和病人基础状况如何等因素有关。及早发现FCH并给予此类药物治疗，保证足够的疗效，以及合理的联合用药（包括使用生物人工肝）等，可能有利于提高疗效，由于HCV不具有逆转录酶和逆转录过程，因此尚未见有用上述药物尝试治疗HCV所致FCH的报道，但Morales等报道另一种核昔类药物病毒唑（Ribavrin）对治疗HCV引起的FCH有一定效果。
（二）干扰素（IFN）具有直接抗毒病和显著增强免疫应答的作用。此类药物治疗合并HBV感染的艾滋病患者的FCH，理论上是很好的适应证，但用于治疗器官移植诱发的FCH，就必须十分谨慎，以防激活或增强排斥反应而得不偿失。  
（三）HBIG多用于OLT后预防HBV再感染，但由于它只是与胞浆的HBV结合，对细胞内的NBV无能为力，因此很少用来治疗FCH。
（四）减少免疫抑制药物包括用量和组合的调整，但未必很有效，且必须以能有效控制移植排斥反应为最低限度。
（五）肝移植对发生FCH并已进展至FHF者，可以进行肝移植（适用于原有肝外器官移植者）和二次肝移植（适于于己进行过一次0LT者），但这种治疗往往收效甚微，主要表现为手术失败率高、并发症多和移植肝可更快遭受攻击（包括FCH）等。
 当然，合理的对症基础支持治疗及控制并发症也是十分必要的。
      七、结语
      FCH这一特殊而又重要的病种：应引起我们足够的注意，因为它是导致肝移植失败或其它器官移植后出现肝衰竭的重要因素之一。目前仍有许多问题有待深入探讨，例如：（1）肝炎病毒直接引起肝细胞和肝衰竭的分子机制是什么。（2）此种情况下为什么会发生明显的具有一定特征的肝纤维化，是HBV或HCV的直接作用还是另有原因。如果是肝炎病毒的直接作用，其发生机制是什么。（3）显著肝内淤胆也是FCH一个基本特征，但为什么少数患者没有明显的肝内淤胆等等。阐明这些问题有助于我们进一步了解HBV和HCV等肝炎病毒诱导肝细胞损伤和肝纤维化发生机制。