免疫抑制治疗在肾移植界占据着极为重要的地位。随着近年来新型免疫抑制剂的不断问世，免疫抑制方案的推陈出新，都直接或间接影响了非移植性肾脏疾病的治疗思路，给肾科医师带来丰富的启示。本文就新型免疫抑制剂、免疫抑制方案在肾移植中的应用进展及其对肾科的启示作一概述。
一、新型免疫抑制剂简介
1．雷帕霉素(sirolimus．又称为rapamycin．商品名为rapamune)：雷帕霉素是从土壤链霉菌素吸水群中分离出来的大环内酯类抗生素，它能抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)介导的信号转导途径，即结合胞质中的FK506结合蛋白(FKBP)，能作用于mTOR，以阻止IL一2引发的转录因子与增殖细胞核抗原启动子的结合，最终抑制T、B淋巴细胞从G1期进入s期。此外雷帕霉素还能抑制抗体依赖的细胞毒作用，以及抑制免疫细胞和非免疫细胞(包括成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞等)的生长因子信号。

雷帕霉素主要用于诱导治疗、难治性排斥、激素撤药和联合治疗。在预防肾移植后的急性排斥的研究中，一项大型的三期的双盲随机对照临床研究显示在环孢霉素A(CsA)和糖皮质激素治疗的基础上加用雷帕霉素(2mg或5mg)能显著减少肾移植后6个月和1年内的急性排斥发生率，而不增加免疫抑制剂相关的不良反应[2]。对于慢性排斥而言．有些小型研究显示雷帕霉素转换治疗，即早期撤除CsA而用雷帕霉素维持治疗，能明显改善慢性移植物肾病(CAN)患者的肾功能[3]。但尚需进一步大规模临床试验证实。雷帕霉素的主要不良反应是血小板减少和高脂血症，其余还有头痛、恶心、眩晕、血糖变化、感染等。它和环孢霉素有协同作用，但同时也增加环孢霉素的肾毒性。
2．来氟米特(1eflunomide，商品名为爱若华)：来氟米特是小分子量的异恶唑类化合物。它在体内的活性代谢产物A771726是嘧啶从头合成途径的限速酶一二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的可逆性、选择性抑制剂。因此，它能抑制淋巴细胞的增殖从而发挥免疫抑制的作用。此外，它还能选择性抑制酪氨酸激酶的活性和NF—KB，起到抗炎的作用。动物实验已证实来氟米特能逆转急性排斥，延缓移植后慢性肾病的进展。Karen等[5]的临床试验结果显示．来氟米特转换治疗后6个月，患者肾功能稳定，未发生急性排斥，而且患者的存活率达100％．移植肾的存活率达91％．提示它能代替硫唑嘌呤或霉酚酸酯(MMF)，减缓慢性移植肾功能障碍的发生，而不增加毒性。还有一些研究显示来氟米特在肾移植后的巨细胞(CMV)感染和BK病毒相关性肾病中有一定疗效．但仍待更多资料来证实。
3．FK778：FK778是来氟米特活性代谢产物A771726的衍生物。多种实验性移植模型实验显示它能有效阻止或逆转急性同种移植排斥。也有研究表明FK778能改善大鼠CAN模型的功能和组织学变化l6_。

Vanrenterghem等的一项临床试验结果显示．FK778合并使用FK506和糖皮质激素能明显减少急性排斥的发生率；FK778还有抗多瘤病毒、CMV病毒的作用；其发生感染的机会小，不影响血胆固醇的水平。但尚需更多的临床试验来证实它的疗效和安全性。
4．Campath一1H：(Alemtuzumab)：Campath一1H是人源化的单克隆抗体．能结合细胞表面糖蛋白CD52分子．而CD52主要位于外周血中T和B淋巴细胞、NK细胞、单核细胞及树突状细胞表面。因此Campath一1H能诱导这些细胞发生迅速的暂时性的耗竭，起到免疫抑制作用。它可治疗多种免疫介导的疾病，除了多发性硬化、类风湿性关节炎、慢性淋巴细胞白血病、骨髓移植导致的移植物抗宿主病外．

Campath一1H还能用于肾移植。

Knechtle等[8]报道，Campath一1H治疗肾移植后肾功能延迟恢复的患者，能显著降低排斥的发生率，增加移植物的存活率。

Calne等报道，围手术期用Campath一1H治疗31例肾移植患者．之后用低剂量的环孢霉素单一维持，结果2年的排斥发生率很低，接近耐受。其他研究还显示Campath一1H结合雷帕霉素的单一治疗与用抗CD25单抗诱导治疗及MMF、CsA及激素维持的三联治疗相比，保留了对同种异体抗原的完整免疫应答，促进了受者对供者抗原的低反应性。Malek等ll0]发现肾移植患者用Campath一1H诱导治疗与历史治疗对照，感染的发生率更低。

同样，Campath．1H的疗效仍有待进一步大规模临床研究来证实。
5．CD25单克隆抗体：即IL．2R拮抗剂．包括basiliximab和daclizumab。CD25单抗能与CD25结合，使IL一2R不能被游离的IL一2活化．IL一2R表达下调，最终使活化T细胞的增殖受到抑制。basiliximab(SimuleetTM)是作用于IL一2Rd链的人和小鼠嵌合性的单克隆抗体。Daclizumab『人源化抗Tac(HAT)或ZenapaxTM]是用基因工程技术生产的能特异地与IL一2Rd链结合的人源化IgG1研究显示IL．2R拮抗剂在肾移植三期临床试验中均能显著降低急性排斥反应发生率。它与FK506、泼尼松(Pred)联合应用于移植后的患者。不仅能明显降低急性排斥的发生率，并且能减少FKS06的剂量。从而减少FKS06的肾毒性。
6．CD20单克隆抗体(rituximab，美罗华)：美罗华是人鼠嵌合型单克隆抗体，与CD20作用，最常用于治疗B细胞淋巴瘤。CD20是结合在B细胞和正常前B细胞及成熟B细胞上的表面分子。因此，美罗华能导致血循环和组织的B细胞出现迅速(24～72h)、持续性(6～9个月)的耗竭．而T细胞和NK细胞不受影响[hi。国外目前将美罗华用于ABO血型不配的肾移植患者，以及肾移植后发生的淋巴增殖性疾病的患者。
7．FTY720：FTY720是1．磷酸．鞘氨醇受体拮抗剂。主要通过调节淋巴细胞表面黏附分子和G蛋白耦联趋化因子受体及相应配体的表达。以促进血循环和周围组织的淋巴细胞回归到淋巴结，即“促进淋巴细胞的归巢”。它尚能诱导淋巴细胞凋亡。FTY720使淋巴细胞数目减少的效应在治疗停止后可以消失。
一项临床试验结果发现，2．5mgFTY720预防移植后急性排斥的疗效最优，而且FTY720的耐受性好，没有其他免疫抑制剂常见的不良反应，主要是轻度和短暂性的心率减慢。FTY720尚未正式进入临床，仍待日后研究总结。

8．其他：CTLA．4、CD28单克隆抗体等则期望通过抑制T细胞活化的第2信号，诱导免疫耐受，进而用于移植领域。这种耐受诱导方法优点在于能达到降低移植肾排斥率。减少非特异免疫抑制剂的应用，延长移植肾和受者的存活时间，并能使药物毒性尽可能地降低，感染和恶性肿瘤的发病率降低。但一切尚处于初步研究中。二、免疫抑制方案的进展1．激素撤药：糖皮质激素是肾移植的免疫抑制方案中的一个经典组分，但长期使用的不良反应十分明显，撤药虽能避免不良反应．但同时会增加急性排斥发生的危险性。早年的资料显示。在以CsA为基础的免疫抑制治疗，撤除激素确实显著增加了急性排斥的发生率，在患儿甚至高达39％。一项荟萃分析也显示。激素撤药增加了移植肾失功的相对危险性(RR：1．34)及发生急性排斥的危险性(14％)r。
随着近年多种强大的免疫抑制剂的问世。越来越多的学者倾向撤除激素的观点。对于早期撤除激素(移植后3个月内)，一项临床试验结果显示，试验组在6个月和l2个月的急性排斥发生率更高(6个月：23％比14％；12个月：25％比l5％)，但高血脂、高血压、骨质疏松的情况明显低于对照组；经亚组分析后的结果显示，试验组中未用ATG治疗者急性排斥发生率更高(29％比17％)。对于晚期撤除激素(移植6个月后)，一项临床试验结果显示。在使用MMF和CsA的基础上，1年后撤除激素，随访4年。两组的移植肾的功能和存活率差异无统计学意义。这些研究都表明了在多种强大的免疫抑制药物使用的情况下．激素撤除是安全而有益的。
2．诱导治疗：诱导治疗能够有效降低肾移植后早期急性排斥的发生。尽管目前的临床试验并未证实诱导治疗能显著改善移植物的存活率。但最近UnitedNetworkforOrganSharing(UNOS)的资料分析显示，1997至2000年期间，诱导治疗降低了移植物失功的发生率，在尸体肾移植中降低了8％，在括体肾移植降低了13％，而且患者的1年生存率也得到了提高。诱导治疗包括单克隆抗体诱导治疗和多克隆抗体诱导治疗。它的使用有一定的演进过程：最早期的诱导治疗使用多克隆抗体进行免疫耗竭，主要包括抗淋巴细胞球蛋白(ALC)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)；80年代后期开始使用抗CD3单克隆抗体(OKT3)；90年代又引入了IL．

2、R拮抗剂(basiliximab和daclizumab)。分述如下。
(1)ATG和ALG多克隆抗体诱导治疗：虽然目前缺乏前瞻随机临床试验来证实多克隆抗体对比安慰剂的有效性。但来自公开的临床试验的数据揭示，多克隆抗体的应用降低了成人和儿童的肾移植排斥的发生率。对于长期结果而言，来自UNOS的资料分析显示，接受多克隆抗体治疗者和未使用者移植物失功和患者死亡的危险性相似。多克隆抗体最常见的不良反应是细胞因子释放综合征、白细胞和血小板减少及心动过速。至于多克隆抗体增加淋巴瘤发生的危险性仍有争论。
(2)OKT3单克隆抗体诱导治疗：来自CoUaborativeTransplantStudy的资料显示，在首次肾移植的患者中．序贯治疗(即先用OKT3再用CsA)与移植后立即使用CsA的治疗相比，前者的3年移植物存活率显著提高(75％比7l％)，但发生移植后淋巴增殖障碍(PTLD)的相对危险性上升至70％，恶性淋巴瘤的累积发生增加1倍，因此它的使用受到了明显限制。
(3)IL．2R拮抗剂单克隆抗体诱导治疗：一系列前瞻性的临床研究都显示，在以CsA为中心的二联或三联免疫抑制治疗基础上加入IL．2R拮抗剂。能显著降低急性排斥的发生率(约30％)。对长期结果而言。多数前瞻性研究都显示了数值上的优势，但均缺乏统计学意义。因此，只能说IL．2R拮抗剂表现出一定的改善移植肾功能和存活率的趋势。IL．2R拮抗剂的安全性高。发生细胞因子释放综合征，血细胞减少及感染的机会都相对较少。
3．低剂量或转换钙调神经磷酸酶抑制剂(ealeineurininhibitor，CNI)：CNI包括CsA和FKS06，是经典免疫抑制剂，能明显降低急性排斥发生率，改善移植肾的短期存活率。但由于它有同样显著的肾毒性。一旦长期维持使用会造成永久性的肾损伤，导致慢性移植肾功能丢失。因此，近年来提出以CNI为基础的治疗变为以非CNI为基础的转换治疗，包括用无肾毒性药物代替单纯CNI减量；联合用药减少CNI用量．将CsA最小化。研究较多的联合用药方案包括大剂量或常用量MMF加小剂量雷帕霉素：大剂量或常用量MMF加小剂量FKS06或CsA：始终用小剂量激素。这些方案均未明显增加排斥反应的发生，对于已发生的移植肾功能减退，CNI停药的效果优于减量[。
4．HBV、HCV感染的免疫改良治疗：HBV和HCV的感染在肾移植的患者中比较常见，多数是在移植前透析治疗过程中获得。对于此类移植患者的免疫抑制治疗比较棘手，因为糖皮质激素能促进肝炎病毒的复制，CNI的毒性作用能加重肝脏的损伤。因此，激素撤药及应用低剂量CNI的原则就显得更为重要。目前研究还发现MMF的体内活性代谢产物MPA，能通过清除逆转录酶的dGTP和GTP，阻断病毒DNA的生成，抑制游离病毒的复制[。应用MMF加上非CNI类的肝损害作用小的免疫抑制剂(如雷帕霉素，FTY720)等也许疗效更好，但仍有待进一步的临床试验来证实。
5．血药浓度的监测(TDM)：对免疫抑制剂进行血药浓度监测是为了根据药物动力学而调整剂量和方案，最终获得更满意的疗效．避免或减少药物的毒性反应。目前常用的包括对CNI(CsA、FKS06)、MMF的血药浓度测定，对sirolimus的测定尚在研究中。
(1)CNI：CNI作为一把双刃剑，既有强大有效的抗排斥作用，又有不可避免的肾毒性，表现为早期的移植肾的功能性改变以及晚期的器质性肾损伤。因此血药浓度的治疗窗比较窄，而根据TDM调整用药就显得格外重要。CsA的免疫浓度抑制曲线下面积(AUC)与钙调神经磷酸酶的活性抑制有密切关系：AUC的数值又与CsA的峰浓度呈正相关。因此，监测CsA给药后2h的血药浓度(C2)，可以用来评估免疫抑制的程度是否合适。

国外提出的目标浓度是移植后1个月内的C2为1500—2000p．g／L；2个月为1500~g／L；4—6个月为1100／L[。而适用于国人的C2值在移植后1个月内为约1200p．g／L：1—6个月为800—1000g／L；6—12个月为700—800p．g／L；1年后为700p．g／L以下。
对FKS06同样需要监测。多项研究表明给药前的谷浓度(co)是FKS06有效性和毒性的预测指标。国外推荐CO在移植后1-3个月为7—2Og／L；4—12个月为5—15g／L，当CO>25s／L时会出现显著的肾毒性[。适用于国人的CO在移植后1个月内为12—15g／L；1—6个月为1O一12／L；6-12个月为8-10~g／L；1年后为5-8ixg／L[矧。
(2)MMF：TDM最能减少移植排斥的发生危险性。

临床试验结果显示，霉酚酸(mycophenolicacid，MPA)AUC值低的患者发生肾移植后急性排斥的可能性更大[。但个体间的差异、药物动力学随着时间的变化及不同免疫抑制剂之间的相互作用都使制定一个特定的MPAAUC临界值变得十分困难。指南建议MPA的监测应在术后使用MMF初就进行．因为肾移植后1周的MPA浓度能预测急性排斥的发生。推荐维持的MPAAUC值在3O一60mg·h--·L-一，或给药前的MPA谷浓度范围为1—3．5g／L。适用于国人的范围数值有待进一步研究。
(3)、雷帕霉素：有研究建议I周两次测谷浓度来调整用量。正常的谷浓度范围为9—17p．g／L，具体按不同的给药方案和策略有所变化。当治疗方案不包括CNI时，雷帕霉素的负荷量可以达到15，然后每天1Omg，4d后调整用量，以达到1O一2Op．g／L的靶目标。如果谷浓度<7／L及给药剂量<5mg／d，则应增加使用CNI来保证足够的免疫抑制。当雷帕霉素与FK506合用，谷浓度目标降为5-8ixg／L[。当雷帕霉素与低剂量的CNI和糖皮质激素合用时，谷浓度维持1O一15p．g／L能减少CNI相关的肾毒性，同时保持较低的急性排斥的发生率。然而，目前仍需更多研究来建立雷帕霉素的血药浓度监测目标。

6．个体化治疗原则：通过评价患者移植的配型、群体反应性抗体(PRA)的水平、有无感染、糖尿病、心血管并发症的情况以及血药浓度监测等来实施免疫抑制治疗的个体化是最基本的原则。免疫抑制剂的吸收和代谢也受患者基因型影响，因此，对免疫抑制剂靶点分子多态性的研究，对免疫抑制剂的药理遗传学研究及应用，会使未来个体化治疗更多样化、更合理。
三、免疫抑制治疗进展对肾科医师的启示

免疫抑制治疗在免疫介导的肾脏疾病中占据了主要地位，新型免疫抑制剂的介入和免疫抑制方案的变化都在一定程度上受到肾移植免疫抑制治疗的启示。近年将一些新型免疫抑制剂在移植领域中积累的经验，融汇运用于很多难治性非移植性肾脏疾病的治疗，取得了相当不错的效果。CsA、FK506、MMF等在治疗难治性原发性肾病综合征、狼疮肾炎、原发性小血管炎性肾损害等都取得很好的疗效。来氟米特联合激素用于活动性增殖型狼疮的诱导缓解治疗有较明显的效果[引。新型免疫抑制剂在非移植性肾脏疾病中的应用还处于初步阶段，免疫抑制方案也还有待进一步完善。免疫抑制治疗在肾移植中的应用进展可能对肾科医师有以下的启示。
I．新型免疫抑制剂在非移植性肾脏疾病中的应用仍有局限性：
(I)真正应用于非移植性肾病的只是少数，不少仍处于试验或实验阶段[川。
(2)与肾移植的免疫抑制方案强调多种免疫抑制剂的联合使用不同．新型免疫抑制剂在非移植性肾病中多为单一用药或仅联合使用激素[。因此，如何联合使用免疫抑制剂，达到多靶点、低剂量、低毒性和高效的作用，仍需要未来大样本临床研究提供更多的有力证据。
2．激素的使用：它在非移植性肾脏疾病的治疗中．虽然激素发挥着重要的作用，但往往使用剂量过大、维持时间过长，不良反应难以避免。因此，借鉴肾移植中激素应用的理念，可以依据特定的病种、病理类型及患者的具体情况，尽可能适当减量，适时撤药，以达到最优的疗效和最小的不良反应。
3．诱导方案：在肾移植中的应用经历了不断的探索与更新。在非移植性肾脏疾病中，如活动性狼疮肾炎和肾病综合征等，也强调通过诱导缓解治疗尽快控制与缓解病情，提高肾脏的长期存活率。但诱导治疗的免疫抑制方案仍然比较局限。因此，如何强化诱导缓解，寻找更安全、更有效的诱导治疗也可以部分借鉴肾移植的诱导方案，并进行新的尝试和不断探索，让循证医学提供更可靠的依据。
4．关于CNI在非移植性肾脏疾病中的应用：虽然CNI与肾脏慢性纤维化和血管病变密切相关，但CNI仍然是肾移植抗排斥治疗的重要组成，而在非移植性肾脏疾病的治疗中．CNI也应占据其应有的地位。CNI在非移植性肾脏疾病中的应用常常有两个误区，即过分担心CNI的肝肾毒性而不敢使用及使用CNI时忽视CNI对肾脏具有慢性损害作用。因此，借鉴CNI在肾移植中的运用经验，对某些难治性肾病可以给予CNI治疗，但在使用过程中，应注意调整剂量和重复肾活检。在出现肾脏慢性纤维化时应及时转换为非CNI免疫抑制剂。
5．血药浓度监测在肾科领域也应获重视：目前，国内使用免疫抑制剂治疗非移植肾病时多借鉴在肾移植时的相关数据[引。

然而，适用于国人的相关浓度数值仍需进行大样本临床研究才能建立。
6．HBV或HCV感染：肾移植患者感染HBV或HCV后，多强调抗病毒治疗，谨慎使用激素，应使用MMF或加上非CNI类[。在非移植性肾脏疾病也常遇见合并肝炎病毒感染的问题，因此，同样可以借鉴上述免疫方案。
7．个体化治疗：原则与肾移植一样，根据患者的年龄、体重、基础疾病、合并症、各自的免疫背景和遗传背景等，应用个体化治疗方案是未来肾科免疫抑制治疗的趋势。
综上所述，器官移植领域依然是免疫抑制为主，而免疫抑制治疗的应用进展也同样为非移植性肾脏疾病的治疗引入了新的概念和新的趋势。如何应用新型免疫抑制剂，如何改进免疫抑制方案，从而更好的为肾脏病患者服务。这都有待将来进一步的探索和深入的研究。