虽然临床上已有不少有效的抗癫痫药物，但这些经典抗癫痫药物只能使80%左右的癫痫病人发作获得缓解。不同抗癫痫药物的合用，有时可增加疗效，有时疗效指数并不增加，甚至产生一些毒副反应。
目前常用的抗癫痫药物大多有以下缺点：
①需经肝氧化代谢消除，易于其它药物产生相互作用；
②或多或少与血浆蛋白结合；
③大部分抗癫痫药物为非水溶性或极少溶于水（只有苯巴比妥可多种途径应用）；
④毒副作用较大；
⑤容易产生耐受性。目前研究者正从癫痫发病机制的角度来寻找新药，其科学性性显然优于从前那种将合成的化合物在动物模型中筛选或通过改变原来某种有效抗癫痫药物的结构来寻找新药的方法。
Rimmer等提出理想的抗癫痫药物的标准为：
①比经典抗癫痫药物疗效好；
②无严重的毒性反应；
③不会产生耐药性；
④能口服，半衰期大于24小时，蛋白结合率低,无肝微粒体酶诱导作用；
⑤治疗量与中毒剂量范围较宽。

90年代以来，一些新型抗癫痫药物已进入临床使用或正在进行临床期试验，现简介如下。

一、氨已烯酸（Ｖigabatrin,ＶＧＢ  ）
氨已烯酸商品名为Ｓabril，是一种人工合成的具有加强抑制性神经递质γ-氨基丁酸（ＧＡＢＡ）作用的类ＧＡＢＡ化合物。１９７４年作为γ－氨基丁酸转氨酶的抑制剂被首次合成，经过１０余年的临床观察表明其对多种难治性癫痫有效，１９８９年正式在英国投入市场，现在欧洲已广泛使用。

［作用机制］
ＧＡＢＡ是脑内广泛分布的抑制性神经递质，动物实验表明ＧＡＢＡ能系统功能的减弱会导致局灶或全身性癫痫发作，而功能的增强则有抗癫痫作用。目前认为ＧＡＢ与受体结合后造成CL离子内流或Ｋ离子外流、膜电位超极化而导致神经元功能被抑制。
氨己烯酸是一种结构与GABA相似的氨基酸，动物实验证明氨己烯酸能与神经元的γ-氨基丁酸转氨酶以共价键形成不可逆的结合，阻断GABA的分解途径，从而使脑内GABA浓度显著增高。停用氨己烯酸后，γ-氨基丁酸转氨酶的活性需4～5天后恢复，大致与合成新酶所需时间一致。虽然脑脊液内GABA浓度不能直接反映脑内稳定状态的GABA，但它可间接反应脑实质内GABA的生成、释放、分解、代谢情况。临床试验发现，接受氨己烯酸治疗者，其脑脊液内GABA浓度较用药前增加了2～4倍，增加幅度与氨己烯酸剂量成正比，但与抽搐控制程度无关。氨己烯酸对其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、天冬氨酸等的影响也已被广泛研究，但未发现异常。故目前认为氨己烯酸是作为不可逆的γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂而发挥抗癫痫作用的。

[药代动力学]
氨己烯酸有S（+）和R（-）两种对映体，仅前者具有药理学功能，口服后吸收迅速，峰浓度时间约1～3小时，其吸收速率和幅度不受食物的影响。动物实验表明氨己烯酸生物利用度接近100%，人24小时尿回收率表明S（+）和R（-）生物利用度分别为≥50%及65%。氨己烯酸几乎不与血浆蛋白结合，半衰期为5～7小时。与具有肝微粒酶诱导作用的抗癫痫药物合用时，半衰期缩短至4～6小时，提示氨已烯酸部分在肝脏代谢，但至今尚末从血液或尿内鉴定出任何代谢产物。其他绝大部分药物是以原形从肾脏排出，肾脏清除率为1.3ml/min/kg。老年人肾清除率减少，约为年轻健康志愿者的20%。另外，氨已烯酸有效作用时间明显长于半衰期。

[临床应用]
双盲安慰剂对照研究提示约一半难治性癫痫病人（复杂部分性发作、继发性全身发作）的发作频率减少50%以上。总的来说，氨己烯酸对部分性发作的疗效优于全身性发作。对只有一种发作形式、发作次数较少、脑电图上只有一个局灶性异常部位和没有精神障碍者疗效最好。对于全身性发作的病人，氨己烯酸的有效率则明显低于部分性发作。氨己烯酸不宜用于失神发作、肌阵挛发作。老年人、肾功能不全者、有行为障碍、严重抑郁史的患者慎用。

[剂量与用法]
一般来说，氨己烯酸用量为1.5g/d时即可显著减少发作频率，3g/d效果更明显。开始时0.5g，每日2次，以后根据临床情况每次增加0.5g。但有些病人可能需增加至4g/d才能控制发作。撤药时应小心，过快的减量可能会导致复发及癫痫持续状态。

[不良反应]
氨己烯酸最常见的中枢神经系统副作用为嗜睡、乏力。其它少见的有头晕、头痛、共济失调、复视、记忆障碍、行为异常，偶见意识改变。一般在用药初期出现，除意识障碍需立即停药外，其它症状多随治疗的继续而自然消失。但体重增加可能持续存在。个别文献报道氨己烯酸可导致血红蛋白降低及粒细胞减少，故对服用氨己烯酸的患者应定期检查血象。氨己烯酸另一个比较严重的毒性反应是能引发动物脑组织的形态学改变如髓鞘内水肿，与剂量有关。但至今在人身上尚无类似病理改变报导。

[相互作用]
由于氨己烯酸不与血浆蛋白结合，亦无肝微粒体酶诱导作用，从理论上讲不会出现药物的相互作用。但有学者报道氨己烯酸可使苯妥英钠的血清浓度下降20%～30%，其机制尚不清楚。已有研究表明氨己烯酸对苯妥英钠的吸收、与血清蛋白的结合及代谢均无影响。

二、加巴喷丁（ Gabapentin， GBP)
加巴喷丁的商品名Neurontin，是人工合成的能自由通过血脑屏障的拟GABA药物。结构上虽与GABA类似，但动物实验发现其药理作用并无类似GABA的作用。该药七十年代开始作为抗惊厥药使用，80年代在动物实验中发现其具有抗癫痫效应。90年代开始用于临床。动物及人体实验均表明加巴喷丁能防止全身强直阵挛性发作，临床应用耐受性好，无明显的血液、肝、胰功能损害或过敏反应。
[作用机制]
早期的研究表明加巴喷丁对GABA能神经递质无特殊作用，因而认为加巴喷丁不是通过影响GABA能神经元发挥抗癫痫作用的。用从大鼠脑组织提纯的突触膜作实验，发现标记的加巴喷丁（3H—加巴喷丁）与突触有高亲和力的结合位点。这种位点主要位于中枢神经系统大脑皮质和海马，而大脑皮质和海马又常是痫性活动的发生部位，故推测加巴喷丁的抗癫痫作用很可能与这种结合位点有关。至于这种结合产生什么样的效应目前尚不十分清楚，可能是通过参与脑部的氨基酸代谢来发挥作用，因为用非标记的加巴喷丁与某些L—氨基酸能抑制标记[3H]与加巴喷丁的结合且改变氨基酸的运送。

[药代动力学]
口服吸收好，2～3小时即达到峰浓度。常规剂量范围内生物利用度随着剂量的增加而降低。例如300mg与400mg加巴喷丁生物利用度分别为59%与51%。食物不影响其吸收和生物利用度。加巴喷丁不与血浆蛋白结合，在红细胞内和血浆中药物浓度相似，在脑脊液及脑内的浓度分别为血浆中的20%与80%左右。约80%的加巴喷丁以原形从肾脏排出，20%从粪中排除，半衰期为5.7小时。加巴喷丁抗惊厥作用的最强时间发生在静脉注射后约2小时，明显超过到达血或脑组织中的达峰时间，这种达峰作用时间延迟，究竟是加巴喷丁和其受体相互作用所需时间或与受体作用后产生效应所需时间尚待进一步研究。

[临床应用]
加巴喷丁用于常规抗癫痫药无效的癫痫病人的附加治疗，可使25%的难治性癫痫病人发作减少50%，对于强直阵挛性发作亦有效。但对失神发作无效，甚至可加重发作，对光敏性、肌阵挛性发作亦无效。

[剂量与用法]
推荐日剂量为900～1800mg，有些病人的剂量需超过1800mg 才有效，增加至2400mg也能很好耐受，最大剂量不宜超过4800mg。一般成人始量为300mg/d，5～10日增至900～1800mg，分3次口服，肾功能低下者宜减量。

[不良反应]
最常见的不良反应为嗜睡（15%）、疲乏（13%）、眩晕（7%），亦可出现共济失调、头痛、构音障碍、体重增加，常于用药后1～3天出现，大约两周左右消失，一般不随剂量增加或用药时间延长而加重。

[相互作用]
加巴喷丁不为肝酶所代谢，也不诱导或抑制其他抗癫痫药的肝代谢酶，因此与其他抗癫痫药合用不产生相互作用。H2受体阻滞剂甲氰咪胍对加巴喷丁药代动力学无明显影响，但可轻微抑制其吸收。含氢氧化镁或铅的抗酸剂可明显将低加巴喷丁的生物利用度，故加巴喷丁不宜与制酸剂合用。
三、托吡酯（Topiramate，TPM)
托吡酯与其它抗癫痫药物的结构迥然不同，是一种自然态、单糖基右旋的硫代物，8０年代经动物实验表明其具有较强的抗癫痫效应，经临床验证后于１９９５年正式投入临床使用。
［作用机制］
托吡酯通过多种作用机制发挥抗癫痫作用，包括：
①阻断电压依赖性钠通道从而减少痫性放电的持续时间和每次放电产生的动作电位的数目；
②拮抗红藻氨酸／ＡＭＰＡ－谷氨酸受体；
③在ＧＡＢＡ受体非苯二氮卓位点增强ＧＡＢＡ活性；
④轻度抑制碳酸酐酶。

［药代动力学］
托吡酯无论单次或多剂服药，均能较完全和快速的吸收，且吸收速率和程度不受食物的影响，血浆达峰时间药2～4h，生物利用度高于８０％。在血药浓度1～250mg/ml范围内仅有13～17%的托吡酯与血浆蛋白结合。分布容积为0.55～0.86/kg，妇女因脂肪较多，故分布容积约为男性的50%。能很快通过血脑屏障，脑组织的浓度约为血浆浓度的40%。托吡酯在体内有8种代谢产物，65%药物以原形从肾排泄，清除半衰期为20～30h。若同时服用酶诱导剂，可导致半衰期缩短。

[临床应用]
应用托吡酯200～400mg/日治疗难治性部分发作，可使27～47 %的病人发作减少50%,继续加大剂量疗效无明显增高趋势。临床上主要用于单纯和复杂部分性发作及全身强～直阵挛性发作。此外，对Lennox～Gastaut综合症也有效。长期开放试验表明托吡酯远期疗效好，无明显耐受性。

[剂量与用法]
托吡酯常用剂型为片剂，成人始量为50mg/d ，根据临床反应在数周内缓慢加量。难治性癫痫患者的最佳剂量范围为200～400mg/d，分2次口服，最大剂量可达1000mg/d。酸中毒、肾结石、有早期肝、肾损害者及孕妇慎用。

[不良反应]
比较常见的副作用为头昏、恶心、呕吐、腹泻、体重减轻。亦可出现尿频、尿路结石。少见的不良反应包括头痛、眼震、共济失调、抑郁、失眠。

[相互作用]
托吡酯与丙戊酸钠合用，互不影响血药浓度。卡马西平、苯妥英钠可降低托吡酯的血药浓度，托吡酯亦可降低口服避孕药的疗效及增加苯妥英钠的血药浓度，应避免与中枢神经系统镇静药合用。

四奥卡西平（Oxcarbazepin，OCBZ）
奥卡西平的商品名为Trileptal，是卡马西平的10-酮衍生物。与卡马西平相比，奥卡西平具有更好的耐受性和较小的肝酶诱导作用。目前奥卡西平已在许多国家作为新型一线抗癫痫药替代卡马西平用于临床。

[作用机理]
奥卡西平及其10羟基代谢物（10，11-二羟-10-氧卡马西平，10，11-dihydroxycarbazepine，DHC）的抗癫痫作用与卡马西平相同。实验证明奥卡西平主要是通过阻滞神经原膜的电压依赖钠性通道，减少细胞内cAMP，增加脑内5-HT，其结果是降低神经原细胞膜的兴奋性，增强其稳定性。另有实验发现钾离子通道阻滞剂4-氨基吡啶可抑制DHC和其异构体对海马切片青霉素诱导的癫痫样放电的阻断作用，故推测奥卡西平对钾离子通道的影响亦可能是其抗癫痫作用的机制之一。

[药代动力学]
奥卡西平胃肠道吸收完全而迅速，口服奥卡西平3小时后血中即测不到奥卡西平，奥卡西平在体内迅速代谢为DHC。健康志原者单剂口服奥卡西平600mg， 4～6h后DHC达峰浓度。奥卡西平与食物同服，DHC的生物利用度将增加17%。
奥卡西平及其降解物在体内分布广泛，易通过胎盘和血脑屏障，亦能进入乳汁。DHC除少量代谢成其无活性反式10，10-二羟代谢物外，其余均在肝微粒体酶催化下，与体内葡萄糖醛酸结合。奥卡西平和DHC的蛋白质结合率分别为67%和30%，清除半衰期分别为1～2.5h和8～10h。虽然肝、肾功能不全本身不影响奥卡西平的药动学，但葡萄糖醛酸结合物可在这些病人体内聚集。故应注意调整剂量。

[临床应用]
对近千例难治性癫痫患者进行了多中心、回顾性对比研究，比较奥卡西平治疗前3个月和治疗最后3个月的癫痫发作频率，结果近40%的病人发作频率减少。奥卡西平对部分性发作和全身性强直～阵挛性发作有效，虽然大部分的研究表明，奥卡西平临床疗效与卡马西平差不多，但病人对奥卡西平的耐受性明显好于卡马西平。

[剂量与用药]
奥卡西平的常用剂型为片剂。成人始量为150～300mg/d，每两天增加150mg，直至维持量600～1200mg/d，分2～3次服用。难治性癫痫病人剂量可以适当增加。如用奥卡西平取代卡马西平治疗，可在病人停服卡马西平次日开始足量奥卡西平，以后奥卡西平的量甚至可以比相应的卡马西平的量增加50%。对老年患者，奥卡西平替代剂量应相对偏小（高于卡马西平约20%）。

[不良反应]
与卡马西平相似，但发生率较低。最常见的为头晕、头痛、复视、恶心、共济失调、眼震，偶见白细胞数降低和肝功能损害，比卡马西平更易出现低钠血症。服用卡马西平出现过敏性皮疹者，改用奥卡西平后仅29%的病人出现交叉过敏。一般常见副作用均为自限性，且与高剂量和长时间用药有关。
[相互作用]
奥卡西平的肝微粒体酶诱导作用虽然较弱，但与具有酶诱导作用的抗癫痫药合用时,仍可使后者血药浓度升高,如使苯妥英钠和丙戊酸的血药浓度分别升高25%和20～30%。奥卡西平与最易受抗癫痫药物诱导酶影响的避孕药、华发令、非洛地平同时应用，可降低避孕药的血药农度，稍降低非洛地平的浓度，但不改变华法令的抗凝作用。奥卡西平不影响维拉帕米、西咪替丁、红霉素的药动学。
五 拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）
七十年代初文献报道，应用苯妥英钠治疗的癫痫病人血液中叶酸浓度水平下降，用叶酸治疗时癫痫发作次数增加，据此提出了癫痫发作的叶酸假说。虽然这一假说未得到证实，但提示人们可以从抗叶酸制剂中寻找新的抗癫痫药物，拉莫三嗪正是按照这一设想合成的。拉莫三嗪于九十年代早期开始用于临床，国外商品名为Lamictal。
 
[作用机制]
从鼠脑皮质切片对内源性氨基酸释放的研究提示，拉莫三嗪是通过抑制兴奋性谷氨酸的作用来实现抗癫痫效应的。与苯妥英钠相似，拉莫三嗪阻断突触前膜电压依耐性钠通道，稳定细胞膜，从而抑制谷氨酸、天门冬氨酸及其它神经递质的释放。因为拉莫三嗪不是通过GABA的增加来达到抗癫痫效果的，故没有所谓的“GABA”的不良反应，如嗜睡和中枢神经功能的抑制等。

[药代动力学]
拉莫三嗪吸收较快而完全，2～3h达到峰浓度,血浆蛋白结合率为55%，生物利用度达98%。单用与具有肝微粒体酶诱导作用的药物合用及与丙戊酸钠合用时，半衰期分别为20～30h、10～20h、50～70h。老年人拉莫三嗪排泄减慢，应相应减少剂量。

[临床应用]
对4500例难治性癫痫病人，在原药基础上加用拉莫三嗪治疗，与安慰剂双盲对照观察，结果发现近66%左右的病人发作频率减少50%以上。有的发作消失，发作的严重程度有所减轻。
单用拉莫三嗪治疗部分性、强直～阵挛性、失神发作、非典型失神、肌阵挛发作及失张力发作，除肌阵挛性发作无效外，其它发作类型均有不同程度的疗效。
[剂量与用法]
拉莫三嗪的常用剂型为片剂，应缓慢加量以减少过敏性反应的产生。成人始量为12.5mg，每周增加12.5mg,分两次口服。维持量在400mg/d左右。如疗效仍不理想，则可增至600～700mg/d，一般不超过800mg/d。如在原已用药的基础上加用拉莫三嗪，则始量和加药速度可稍大稍快一点。儿童剂量为5～15mg/kg/d。与丙戊酸合用时，维持量减半。

[不良反应]
最常见的副反应为眼球震颤，其它依次为共济失调、抑郁、复视、嗜睡；另外还有恶心、呕吐、无力。尚未见对血液及肝脏影响的报道。儿童服用可引起Stevens～Jshnson综合症。最常导致停药的副作用是变态反应性皮疹，通常表现为斑丘疹或多形红斑。

[相互作用]
丙戊酸可使拉莫三嗪半衰期延长，有酶诱导作用的抗癫痫药物（卡马西平、苯妥英钠）可促进拉莫三嗪的代谢而使其半衰期缩短。

六非氨酯（Felbamate，FBM）
非氨酯是一种弱的碳酸酐酶抑制剂，对GABA的结合亦有一定影响。最大的优点是低毒，93年开始用于临床。
[作用机制]
非氨酯具有多种抗癫痫作用机制：
①拮抗甘氨酸调节点上的NMDA受体；
②阻断电压依赖性钠通道，抑制兴奋性神经递质的释放；
③增加GABA能神经递质浓度。

[药代动力学]
正常自愿者口服单剂量600mg，吸收完全而迅速。平均最高血药浓度为9.9цg/ml，血浆蛋白结合率为30%，半衰期为20.2h。单服800mg的最高血药农度为14.4±1.5цg/ml,半衰期为19.4h。病人每次服800mg，每日两次，多次剂量后平均半衰期为14.6h，低于健康志愿者，可能与病人同时服用的苯妥英钠和卡马西平的酶诱导作用有关。长期用药后清除率显著降低，提示非氨酯也具有酶诱导作用。

[临床应用]
双盲、随机、安慰剂对照的研究发现，非氨酯可使部分难治性癫痫病人发作次数明显下降。进一步的临床观察表明：非氨酯适用于治疗部分性发作、强直～阵挛性发作和Lennox～Gastaut综合症。

[剂量与用法]
合并用药的维持量为1200～2400mg/d，每天一次或两次均可，一般应缓慢加量。单药治疗的维持量为3600mg/d，分3～4次给与。合并用药时需注意其它药物的血药浓度。

[不良反应]
早期研究认为非氨酯对肝脏或血液没有毒性，但上市后1年，陆续发现一些严重的再生障碍性贫血和肝功能衰竭的病例，从而使其应用受到限制。目前主要用于其它药物无效时，在病人知情的情况下使用。其它较轻的副作用有恶心、呕吐、失眠、体重减轻、复视、偶有皮疹。

[相互作用]
非氨酯可增加苯妥英钠的血液浓度，有时需减少20%的苯妥英纳量，以维持原来的稳态浓度。其机制可能是非氨酯竞争性抑制苯妥英钠的代谢。非氨酯可使卡马西平浓度显著降低。卡马西平清除率增加28%。非氨酯对丙戊酸的影响小。

七唑尼沙胺（Zonisamide）
唑尼沙胺是1，2-benzisoxazol的衍生物，化学结构类似吲哚，1998年首先在日本上市。

[作用机制]
唑尼沙胺具有多种抗癫痫作用机制，包括抑制电压依赖性钠通道、T-型钙通道，抑制兴奋性递质的释放，此外还具有抑制碳酸酐酶的作用。

[药代动力学]
唑尼沙胺口服吸收完全而迅速，2～6h达到峰浓度，与碳酸酐酶和其它细胞成分具有高度亲和力，因而在红细胞内高度浓集，血浆蛋白结合率小于50%，且是一个可饱和的过程，在治疗范围内随着药物浓度的增加而降低。半衰期为60h，部分以原形，部分以葡萄糖醛酸形式经肾脏排泄。

[临床应用]
唑尼沙胺对部分性发作和各种全身性发作均有效，也有报道对进展型肌阵挛性发作有效。唑尼沙胺不溶于水,所以很难降其作成针剂。
[剂量与用法]
唑尼沙胺的维持量成人为200～600mg/d，儿童为2～4mg/kg/d，必要时可增加至4～8mg/kg/d，最大不超过12mg/kg/d。

[不良反应]
较常见的副作用有嗜睡、共济失调、厌食、意识模糊、反应迟钝、疲乏、和肾结石，偶见药物性皮疹。