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醋酸艾司利卡西平片Aptiom(eslicarbazepine acetate)

2013-11-20 11:10:29 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：147 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 2013年11月8日美国食品药品监督管理局(FDA)批准 Aptiom (eslicarbazepine acetate)作为一个添加药物治疗伴癫痫的癫痫发作。癫痫是脑神经细胞异常或过度活性所致的脑疾病。在美国每年约发生200,000癫痫发作 ...

关键字：醋酸艾司利卡西平片Aptiom(eslicarbazepine acetate)

2013年11月8日美国食品药品监督管理局(FDA)批准 Aptiom (eslicarbazepine acetate)作为一个添加药物治疗伴癫痫的癫痫发作。
癫痫是脑神经细胞异常或过度活性所致的脑疾病。在美国每年约发生200,000癫痫发作和癫痫的新病例。
Aptiom被批准为治疗部分癫痫发作，是有癫痫人们所见最常见类型。癫痫发作可致宽广范围症状，包括重复性的肢体运动，不寻常行为和伴丧失意识的全身性抽搐。癫痫发作可能有严重后果，包括损伤和死亡。
美国FDA的药物评价和研究中心神经学产品部代理主任Eric Bastings, M.D.说：“患癫痫的有些患者用现有治疗不能实现满意控制癫痫发作”“重要的是使患者继续不断地得到新的治疗选择”。
三项临床研究其中参加者有部分癫痫被随机赋予接受Aptiom或安慰剂证实Aptiom有效减少癫痫发作的频数。
在临床试验中接受Aptiom患者患者报告的最常见副作用包括眩晕，睡意，恶心，头痛，双视觉，呕吐，疲乏和失去协调。药物说明书中描述了这些和其他副作用和建议监视。
像其他抗癫痫药物一样，在非常小量人们中Aptiom可能致自杀思想或行动。如果患者有自杀或死去，新发生或焦虑或抑郁的变坏，或其他不寻常行为或情绪变化的想法应联系其卫生保健专业人员。
正在被批准的Aptiom有用药指南提供患者关于药物可能帮助患者避免严重不良事件的重要资料。指导将随处方每次发给。
Aptiom将由总部在马萨诸塞州马尔伯勒市的Sunovion制药公司上市。
请参阅APTIOM完整处方资料
APTIOM®(醋酸艾司利卡西平[eslicarbazepine acetate])片，为口服使用
美国初次批准：2013
适应证和用途
APTIOM是适用于作为癫痫部分性发作的辅助治疗癫痫部分性发作. (1.1)
剂量和给药方法
（1）开始治疗400 mg每天1次。一周后，剂量增加至800 mg每天1次(推荐维持剂量)。最大推荐维持剂量是1200 mg每天1次(在800 mg每天1次最小一周后)。(2.2)
（2）有中度至严重肾受损患者：在200 mg每天1次开始治疗，在两周后，剂量增加至400 mg每天1次。最大推荐维持剂量为600 mg每天1次。(2.4)
剂型和规格
片：200 mg，400 mg，600 mg，800 mg (3)
禁忌证
对醋酸艾司利卡西平或奥卡西平[oxcarbazepine]超敏性。(4)
警告和注意事项
（1）自杀行为和意念：监视自杀想法或行为. (5.1)
（2）严重皮肤反应：监视皮肤学反应和严重皮肤学反应的情况中终止。 (5.2)
（3）有嗜酸性和全身症状的药物反应：监视超敏性。如不能确定另外原因终止。(5.3)
（4）过敏性反应和血管水肿：监视呼吸困难和肿胀。如不能确定另外原因终止。(5.4)
（5）低钠血症：在处于风险或患者经受低钠血症症状患者监视钠水平。 (5.5)
（6）神经学不良反应：监视头晕，步态和协调障碍，睡意，疲乏，认知功能障碍，和视力变化。当驾驶或操作机械时谨慎使用。(5.6)
（7）APTIOM的撤药：逐渐撤去APTIOM使癫痫发作频数和癫痫持续状态风险增加最小(2.6，5.7)
（8）药物诱发肝损伤：在有黄疸或明显肝损伤的证据患者中终止APTIOM (5.8).
不良反应
接受APTIOM患者中最常见不良反应(≥4%和≥2%大于安慰剂)为头晕，睡意，恶心，头痛，复视，呕吐，疲乏，眩晕，共济失调，视力模糊，和震颤。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Sunovion电话1-877-737-7226或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）卡马西平[Carbamazepine]：可能需要调整APTIOM或卡马西平剂量。(2.3，5.6，7.2，7.3)
（2）苯妥英钠[Phenytoin]：可能需要较高剂量的APTIOM和对苯妥英钠根据临床反应和苯妥英钠的血清水平可能需要调整剂量。 (2.3，7.2，7.3)
（3）苯巴比妥[Phenobarbital]或普利米登[Primidone]：可能需要较高剂量APTIOM。(2.3，7.2)
（4）激素避孕药：APTIOM可能减低激素避孕药的有效性。有生殖潜能女性应使用另外或非-激素控制生育替代方法。(7.3，7.4，8.9)
特殊人群中使用
妊娠：根据动物数据，可能致胎儿危害。(8.1)
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 癫痫部分性发作
APTIOM(醋酸艾司利卡西平[eslicarbazepine acetate])适用于作为癫痫部分性发作的辅助治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 重要给药指导
指导患者给予APTIOM或作为整片或作为压碎片。指导患者有或无食物服用APTIOM。
2.2 对癫痫部分性发作剂量
开始治疗在400 mg每天1次。一周后，剂量增加至800 mg 天1次，这是推荐维持剂量。有些患者可能从最大推荐维持剂量1200 mg每天1次获益，虽然此剂量伴随不良反应增加。一个最大剂量1200 mg每天只应在患者已耐受800 mg每天至少一周后开始。如需要另外癫痫发作减低超过开始期间不良反应增加的风险对有些患者，治疗可能开始在800 mg每天1次[见不良反应(6.1)]。
2.3 用其他抗癫痫药物剂量修饰
APTIOM不应作为奥卡西平辅助治疗服用。
当患者服用APTIOM与卡马西平有些不良反应发生更频[见警告和注意事项(5.6)]。但是，卡马西平减低艾司利卡西平血浆浓度[见药物相互作用(7.2)]。当APTIOM和卡马西平同时服用， APTIOM或卡马西平的剂量可能需要根据疗效和耐受性调整。对患者服用其他酶-诱导抗癫痫药物(AEDs) (即，苯巴比妥，苯妥英钠，和普利米登)，可能需要较高剂量APTIOM[见药物相互作用(7.2)]。
2.4 在有肾受损患者中剂量修饰
在有中度和严重肾受损患者建议减低剂量(即，肌酐清除率 < 50 mL/min)。开始治疗在200 mg 每天1次。两周后，剂量增加至400 mg每天1次，是推荐维持剂量。有些患者可能从最大推荐维持剂量600 mg每天1次获益[见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
2.5 有肝受损患者
在有轻度至中度肝受损患者中无需调整剂量。尚未研究有严重肝受损患者中APTIOM的使用，而在这些患者建议不要使用[见特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。
2.6 终止APTIOM
当终止APTIOM，为了癫痫发作和癫痫持续状态频数增加最小逐渐地减低剂量和避免突然终止[见警告和注意事项(5.7)]。
3 剂型和规格
APTIOM片可得到以下形状和颜色(表1)与相应一侧的雕刻：
4 禁忌证
在对醋酸艾司利卡西平或奥卡西平超敏性患者禁忌APTIOM[见警告和注意事项(5.2，5.3，和5.4)]。
5 警告和注意事项
5.1 自杀行为和意念
抗癫痫药物(AEDs)，包括APTIOM，在对任何适应证服用这些药物的患者中增加自杀想法或行为的风险。用任何AED对任何适应证治疗患者应被监视抑郁，自杀想法或行为的出现或恶化，和/或在情绪或行为中任何不寻常变化。
11种不同的AEDs共199例安慰剂-对照临床试验(单-和辅助治疗)的合并分析显示患者随机化至AEDs之一与随机化至安慰剂患者比较有约两倍风险(调整的相对风险1.8，95%可信区间[CI]：1.2，2.7)的自杀想法或行为。在这些试验中，有中位治疗时间12周，27,863例AED-治疗患者中自杀行为或意念估计发生率为0.43%，与之比较16,029例安慰剂-治疗患者中为0.24%，代表自杀想法或行为对每530被治疗患者约增加1例。在试验中药物-治疗患者有四例自杀和在安慰剂-治疗患者无，但事件数量太小不允许得出任何关于药物对自杀效应的结论。
早在用开始用AEDs治疗后一周时观察到AEDs自杀想法或行为的风险增加和对治疗评估的时间持续。因为包括在分析中大多数试验没有延伸超过24周，不能评估超过24周时自杀想法或行为的风险。
在被分析数据中自杀想法或行为的风险在各种药物中一般一致。用不同作用机制AEDs和跨越一个适应证范围风险增加的发现提示风险应用至所有AEDs对任何适应证。在临床试验分析年龄(5-100岁)对风险没有实质上变化。
表2显示对所有被评价AEDs按适应证的绝对和相对风险。
在临床试验中有癫痫患者对自杀想法或行为相对风险高于有精神病或其它情况患者临床试验，但对癫痫和精神病适应证绝对风险差相似。
任何人考虑处方APTIOM或任何其他AED必须平衡这个风险与未治疗疾病的风险。癫痫和许多其他疾病对被处方的AEDs是他们本身伴随发病率和死亡率和自杀想法和行为的风险增加。.治疗期间应出现自杀想法和行为，处分者需要考虑任何被给予这这些症状出现是否可能与被治疗疾病相关。
患者，其看护者，和家庭应被告知AEDs增加自杀想法和行为的风险和应被忠告需要警戒抑郁体征和症状的出现或恶化；任何情绪或行为不寻常变；或自杀想法，行为，或有关自残想法的出现。关注行为应被立即报告至卫生保健提供者。
5.2 严重皮肤反应
伴APTIOM使用曾报道严重皮肤反应包括Stevens-Johnson综合征(SJS)。用奥卡西平或卡马西平患者化学上与APTIOM相关曾报道严重和有时致命性皮肤学反应，包括中毒性表皮坏死松解症(TEN)和SJS。伴随奥卡西平使用这些反应的报道率超过背景发生率估计3-至10-倍。尚未确定用APTIOM发生严重皮肤反应的风险因子。
如服用APTIOM患者发生皮肤学反应，终止APTIOM使用，除非明确反应与药物无关。有既往皮肤学反应用或奥卡西平或APTIOM患者不应用APTIOM治疗[见禁忌证(4)]。
5.3 有嗜酸性和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官超敏性
服用APTIOM患者曾报道嗜酸性和全身症状的药物反应(DRESS)，也被称为多器官超敏性。DRESS可能是致命性或危及生命。DRESS典型地，虽然不完全，存在发热，皮疹，和/或淋巴结病，伴有其他牵连器官系统，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎，或肌炎有时像急性病毒感染。常存在嗜酸性细胞增多。因为这种疾病表达是可变的，可能牵连没注意到的其他器官。重要的是注意到超敏性的早期表现，例如发热或淋巴疾病，可能存在即使皮疹明显。如存在这类特征或症状，应立即评价患者。APTIOM应被终止和如对特征或症状不能确定另外病源。既往用或奥卡西平或APTIOM有DRESS反应患者不应用APTIOM治疗[见禁忌证(4)]。
5.4 过敏性反应和血管水肿
服用APTIOM患者中曾报道过敏反应和血管水肿罕见病例。伴随喉头水肿过敏反应和血管水肿可能是致命性。如果患者用APTIOM治疗后发生任何这些反应，药物应被终止。既往用或奥卡西平或APTIOM有过敏类反应的患者不应用APTIOM治疗[见禁忌证(4)]。
5.5 低钠血症
服用APTIOM患者中可能发生临床意义的低钠血症(钠 <125 mEq/L)。在对照癫痫试验中，用800 mg治疗有4/415患者(1.0%)和用1200 mg APTIOM治疗患者有6/410(1.5%)有至少1次血清钠值低于125 mEq/L，与之比较赋予安慰剂患者没有。与安慰剂-治疗患者(0.7%)比较较高百分率APTIOM-治疗患者(5.1%)经受钠值降低多于10 mEq/L。这些作用是剂量-相关和一般地出现治疗的头8周内(早在3天后)。报道严重，危及生命并发症与APTIOM-关联低钠血症(如低至 112 mEq/L)包括癫痫发作，严重恶心/呕吐导致脱水，严重步态不稳，和损伤。有些患者需要住院和终止APTIOM。有低钠血症患者中也同时存在低氯血症。依赖于低钠血症的严重程度，可能需要减低APTIOM剂量或终止APTIOM。
用APTIOM维持治疗期间应考虑测量血清钠和氯化物水平，尤其是如患者被接受其他已知减低血清钠水平药物和如果低钠血症症状发生(如，恶心/呕吐，全身乏力，头痛，昏睡，混乱，易怒，肌肉无力/痉挛，迟钝，或癫痫发作频数或严重程度增加)应进行测量。
5.6 神经学不良反应
头晕和步态和协调障碍
APTIOM剂量相关地致与头晕和步态和协调障碍相关不良反应增加(头晕，共济失调，眩晕，平衡障碍，步态障碍，眼球震颤，和异常协调)[见不良反应(6.1)]。在对照癫痫试验中，随机化接受APTIOM剂量800 mg和1200 mg/day患者分别报道这些事件26%和38%，与之比较安慰剂-治疗患者为12%。在APTIOM-治疗患者中与头晕和步态和协调障碍相关事件比安慰剂-治疗患者常更严重(2%相比0%)，而且在APTIOM-治疗患者比安慰剂-治疗患者更常导致研究撤出(9%相比0.7%)。在滴定调整期时这些不良反应的风险增加(与维持期比较)而60岁和以上患者与较年轻成年比较这些不良反应的风险也可能增加。与这些事件也发生恶心和呕吐。
APTIOM和卡马西平的同时使用与APTIOM无卡马西平使用比较头晕的发生率较大(分别至37%相比19%)。因此，如这些药物被同时使用时考虑APTIOM和卡马西平修饰两者剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。
睡意和疲乏
APTIOM依赖剂量地致睡意和疲乏-相关不良反应增加(疲乏，衰弱，全身乏力，嗜睡，镇静，和昏睡)。在对照癫痫试验中，安慰剂患者报道这些事件13%，随机化接受800 mg/day APTIOM患者为16%，而随机化接受1200 mg/day APTIOM患者为28%。0.3%的APTIOM-治疗患者睡意和疲乏-相关事件为严重(而安慰剂患者为0)和3% APTIOM-治疗患者导致终止用药(而安慰剂-治疗患者为0.7%)。
认知功能障碍
PTIOM依赖剂量地致认知功能障碍-相关事件增加(记忆障碍，干扰注意力，健忘症，混乱状态，失语症，言语障碍，思维迟缓，迷失方向，和精神运动性迟滞)。在对照癫痫试验中，1%安慰剂患者，4%随机化接受800 mg/day APTIOM患者，和7%的随机化接受1200 mg/day APTIOM患者报道这些事件。在0.2%的APTIOM-治疗患者中认知功能障碍-相关事件为严重 (而安慰剂患者为0.2% )和1%的APTIOM-治疗患者导致终止治疗(而安慰剂-治疗患者为0.5%)。
视力变化
APTIOM依赖剂量地致视力变化相关事件增加包括复视，视力模糊，和视力受损。在对照癫痫试验中，随机化接受APTIOM患者16%报道这些事件与之比较安慰剂患者中有6%。在0.7%的APTIOM-治疗患者中眼事件为严重(而安慰剂患者为0)和在4%的APTIOM-治疗患者中导致终止治疗(而安慰剂-治疗患者0.2%)。在滴定调整期时这些不良反应(与维持期比较)和还有60岁和以上患者(与较年轻成年比较)的风险增加。APTIOM和卡马西平的同时使用与APTIOM无卡马西平使用比较复视的发生率较高(至16%相比6%)[见剂量和给药方法(2.3)]。
危险活动
处分者应忠告患者对从事需要精神警戒危险活动，例如操作汽车或危险机械，直至知道APTIOM的作用。
5.7 AEDs的撤药
如同所有抗癫痫药物，应逐渐撤去APTIOM因为发作频数和癫痫持续状态的风险增加。
5.8 药物诱发肝损伤
APTIOM使用曾报道肝作用，转氨酶范围从轻度至中度升高(>正常上限3倍)对罕见病例总胆红素同时升高(>2倍正常上限)。建议评价基线肝脏实验室测试。转氨酶升高和升高的胆红素的组合无阻塞的证据一般被认为是严重肝损伤一个重要预测指标。有黄疸或明显肝损伤其他的证据(如，实验室证据)患者中APTIOM应被终止.
5.9 异常甲状腺功能测试
在患者服用APTIOM曾观察到血清T3和T4(游离和总)值依赖剂量减低。这些变化不伴随其他异常甲状腺功能测试提示甲状腺功能低下症。应临床上评价异常甲状腺功能测试。
6 不良反应
在说明书的警告和注意事项节更详细描述以下不良反应：
●自杀行为和意念[见警告和注意事项(5.1)]
●严重皮肤反应[见警告和注意事项(5.2)]
●有嗜酸性和全身症状的药物反应 (DRESS)/多器官超敏性[见警告和注意事项(5.3)]
●过敏性反应和血管水肿[见警告和注意事项(5.4)]
低钠血症[见警告和注意事项(5.5)]
●神经学不良反应[见警告和注意事项(5.6)]
●药物诱发肝损伤[见警告和注意事项(5.8)]
●异常甲状腺功能测试[见警告和注意事项(5.9)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在所有对照和无对照试验中有癫痫部分性发作患者，1195例患者接受APTIOM其中586例被治疗较长于6个月和462例长于12个月。在安慰剂对照试验中有癫痫部分性发作患者，1021例患者接受APTIOM。在那些试验中其中患者，约95%是18和60岁间，约50%为男性，和约80%为高加索人。
不良反应导致终止
在对照癫痫试验中(研究 1，2，和3)[见临床研究(14.1)]，作为任何不良反应结果的终止率，对800 mg剂量为14%，对1200 mg剂量为25%，而随机化至安慰剂受试者为7%.。最常见不良反应(≥1%在任何APTIOM治疗组，和大于安慰剂)导致终止，以频数下降顺序，为头晕，恶心，呕吐，共济失调，复视，睡意，头痛，视力模糊，眩晕，衰弱，疲乏，皮疹，构音障碍，和震颤。
最常见不良反应
接受APTIOM剂量800 mg或1200 mg患者中最频报道的不良反应(≥4%和≥2%大于安慰剂)为头晕，睡意，恶心，头痛，复视，呕吐，疲乏，眩晕，共济失调，视力模糊，和震颤。
表3 给出了对照临床试验期间在任何APTIOM治疗组发生 ≥2%有癫痫部分性发作受试者和其发生率时大于安慰剂的不良反应发生率。对患者开始在初始剂量400 mg共1周治疗和然后增至800 mg与患者开始在800 mg治疗比较滴定调整时不良反应频数较低。
随APTIOM使用其他不良反应
与安慰剂比较，APTIOM使用是伴随略微较高频数的血红蛋白和红细胞比容减低，总胆固醇，甘油三酯，和LDL增加，和肌酸磷酸激酶增加。
基于性别和种族不良反应
未注意到不良反应发生率性别显著差别。虽然非高加索人患者少，未观察到与高加索患者不良反应差别。
7 药物相互作用
7.1 一般资料
几种AEDs(如，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠，和普利米登)可诱导代谢APTIOM酶和可能致艾司利卡西平血浆浓度减低(见图1).
APTIOM可能抑制CYP2C19，它可能致被这个同工酶代谢的药物血浆浓度增加(如，苯妥英钠，氯巴占[clobazam]，和奥美拉唑[omeprazole])。体内研究提示APTIOM可能诱导CYP3A4，减低被这个同工酶代谢药物的血浆浓度(如，辛伐他汀[simvastatin]) (见图2).
7.2 其他AEDs影响艾司利卡西平潜能
图1显示其他AEDs对艾司利卡西平，APTIOM的活性代谢物，全身暴露(曲线下面积，AUC)的潜在影响：
图1：其他AEDs对艾司利卡西平的AUC的潜在影响
7.3 APTIOM影响其他药物的潜能
图2中显示APTIOM对其他药物(包括AEDs)全身暴露(AUC)的潜在影响：
图2a：APTIOM对AEDs 的AUC的潜在影响
图2b：APTIOM对非- AEDs的AUC 的潜在影响
7.4 口服避孕药
因为APTIOM和炔雌醇[ethinylestradiol]和左炔诺孕酮[levonorgestrel]同时使用伴随这些激素较低血浆水平，有生育能力女性应使用另外或替代的非激素生育控制法。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中没有适当和控制良好研究。在妊娠小鼠，大鼠和兔进行口服研究，醋酸艾司利卡西平显示发育毒性，包括在临床相关剂量致畸胎性(小鼠)，胚胎死亡(大鼠)，和胎儿生长延迟。妊娠时只有如果潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用APTIOM。
在器官形成期始终当醋酸艾司利卡西平被口服给予妊娠小鼠(150，350，650 mg/kg/day)，在所有剂量观察到胎儿畸形的发生率增加和在中和高剂量观察到胎儿生长延迟。不能确定对不良发育作用的无作用剂量。在最低测试剂量，血浆艾司利卡西平暴露(Cmax，AUC)是低于在人中最大推荐人用剂量(MRHD) 1200 mg/day。
在器官形成期始终口服给予妊娠兔醋酸艾司利卡西平(40，160，320 mg/kg/day)导致胎儿生长延迟和在中和高剂量骨骼变异发生率增加。在mg/m2基础上无效应剂量(40 mg/kg/day)是小于MRHD。
器官形成期始终口服给予妊娠大鼠(65，125，250 mg/kg/day)在所有剂量导致胚胎死亡，在中和高剂量骨骼变异发生率增加，而在高剂量胎儿生长延迟。在mg/m2基础上最低被测试剂量(65 mg/kg/day)是低于MRHD。
当在妊娠和哺乳期间口服给予雌性小鼠醋酸艾司利卡西平(150，350，650 mg/kg/day)，在最高测试剂量怀孕延长。在子代中，在中和高剂量观察到子代体重持续减低和机体和性成熟发育延迟。在mg/m2基础上最低测试剂量(150 mg/kg/day)是小于MRHD。
当妊娠和哺乳期间口服给予醋酸艾司利卡西平(65，125，250 mg/kg/day)至大鼠，在中和高剂量见到子代体重减轻，在最高测试剂量观察到延迟性成熟和神经学缺陷(运动协调减低)。在mg/m2基础上对不良发育效应的无效应剂量(65 mg/kg/day)是低于MRHD。
因为种属间代谢图形不同不能确定大鼠数据与人相关。
妊娠注册
医生被忠告建议服用APTIOM妊娠患者纳入北美抗癫痫药物妊娠注册。可通过打电话至1-888-233-2334 (免费)，而且必须由患者本身做。在网址 http://www.aed妊娠registry.org/还可得到注册的信息。
8.3 哺乳母亲
艾司利卡西平被排泄在人乳汁。因为哺乳婴儿来自APTIOM严重不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定18岁以下患者中的安全性和有效性。
在一项幼年动物研究其中醋酸艾司利卡西平(40，60，160 mg/kg/day)被口服给予幼年犬共10个月开始在出生后第21天，在所有剂量观察到死亡率和免疫毒性的证据(骨髓细胞过少和淋巴组织耗尽)。最高测试剂量见到抽搐。在给药期结束时所有剂量均见到对骨髓生长的不良效应(骨矿物质含量和密度)，但恢复期2个月结束时没有见到。在成年犬给予醋酸艾司利卡西平至12个月时间未报道这些发现。没有确定在幼年犬无不良效应剂量。
8.5 老年人使用
在对照癫痫试验中没有充分数量≥65岁患者(N=15)被纳入不能确定APTIOM在这个患者群的疗效。在老年健康受试者(N=12)中评价APTIOM的药代动力学(图3)。虽然艾司利卡西平的药代动力学不受年龄影响，剂量选择应考虑在老年患者中肾受损更高频数和其他同时用药和药物治疗情况。如果CrCl是<50 mL/min需要调整剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.6 有肾受损患者
在有受损肾功能患者中艾司利卡西平的清除率减低和与肌酐清除率相关。有CrCl<50 mL/min患者需要调整剂量(图3)[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。
8.7 有肝受损患者
在有轻度至中度肝受损患者中无需调整剂量(图3)。尚未在有严重肝受损患者评价APTIOM使用，和建议在这些患者不使用[见临床药理学(12.3)]。
8.8 性别
建议无需根据性别调整剂量(图3)[见临床药理学(12.3)]。
图3：内在因子对艾司利卡西平AUC的影响
8.9 生殖潜能女性
因为APTIOM和炔雌醇[ethinylestradiol]和左炔诺孕酮[levonorgestrel]的同时使用是伴随这些激素血浆水平较低，有生殖能力女性应使用另外或替代性非激素控制生育方法[见药物相互作用(7.3，7.4)]。
9 药物滥用和依赖性
9.1 控制物质
APTIOM不是一种控制物质。
9.2 滥用
药物滥用处方是药物故意的非治疗使用，即使一次，对其奖励心理或生理学作用。药物成瘾，其重复药物滥用后发生，特点是强烈地渴求服用尽管危害后果的药物，难以控制其使用，给予比责任，增加耐受性，和有时躯体戒断较高优先使用药物。药物滥用和药物成瘾是与身体依赖性分隔和不同(例如，滥用可能不伴随身体依赖性)[见药物滥用和依赖性(9.3)].
在休闲娱乐镇静滥用者中一项人滥用研究中APTIOM未显示滥用的证据，在1期中，1.5% of the 健康志愿者服用APTIOM报告欣快感与之比较服用安慰剂报道0.4%。
9.3 依赖性
身体依赖性的特点是突然终止或显著减低某药剂量后撤药症状。
尚未适当地评价APTIOM产生撤药症状潜能。一般说来，在癫痫患者因为发作频数和持续癫痫状态的风险增加，抗癫痫药物不应被突然终止。
10 药物过量
10.1 人中急性过量的体征，症状，和实验室发现
过量的症状与已知APTIOM不良反应一致和包括低钠血症(有时严重)，头晕，恶心，呕吐，睡意，欣快感，口腔感觉异常，共济失调，走路困难，和复视。
10.2 治疗或过量的处理
对用APTIOM过量无专门抗毒药。如适当时应给予对症和支持治疗。应考虑通过胃管洗胃和/或给予活性炭去除药物。
标准血液透析方法导致APTIOM的部分清除。根据患者临床状态或有明显肾受损患者可考虑血液透析。
11 一般描述
APTIOM化学名(醋酸艾司利卡西平[eslicarbazepine acetate])是(S)-10-Acetoxy-10,11-dihydro-5Hdibenz[b,f]azepine-5-carboxamide。APTIOM是一个dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide衍生物。分子式C17H16N2O3和分子量296.32。化学结构为：
APTIOM是白色至灰白色，无嗅味结晶固体。不溶于正己烷，极微溶于水溶剂和溶于有机溶剂例如丙酮，乙腈，和甲醇。
每片APTIOM片含200 mg，400 mg，600 mg或800 mg醋酸艾司利卡西平和以下无活性成分：聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，和硬脂酸镁。
12 临床药理学
12.1 作用机制
APTIOM被广泛地转换为艾司利卡西平，被认为在人中负责治疗作用。不知道艾司利卡西平发挥抗惊厥作用的各种精确机制但被认为与抑制电压门控钠通道有牵连。
12.2 药效动力学
在健康成年男性和女性的一项随机化，双盲，安慰剂-和阳性-对照4-阶段交叉试验评价APTIOM对心脏复极作用的影响。受试者接受APTIOM 1200 mg每天1次 × 5天，APTIOM 2400 mg每天1次 × 5天，在第5天一个阳性对照，莫西沙星[moxifloxacin]400 mg × 1剂，和安慰剂每天1次 × 5天。两个剂量APTIOM，对QTc间期均无明显作用。
12.3 药代动力学
健康受试者和患者艾司利卡西平的药代动力学在剂量范围400 mg至1200 mg每天1次，均为线性和剂量正比例。在癫痫患者中艾司利卡西平的表观血浆半衰期为13 -20小时。每天1次给药的4至5天后达到稳态血浆浓度。
吸收，分布，代谢，和排泄
吸收
在口服给药后APTIOM大多数检测不到(0.01%全身暴露)。主要代谢物艾司利卡西平，主要地对APTIOM药理学作用负责。在给药后1-4小时达到艾司利卡西平的血浆峰浓度(Cmax)。艾司利卡西平是高生物利用度，因为在尿中回收艾司利卡西平和葡萄糖醛酸代谢物的量相当于APTIOM剂量90%以上。食物对口服给予APTIOM后艾司利卡西平的药代动力学没有影响。
分布
艾司利卡西平与血浆蛋白的结合相对低(<40%)和与浓度无关。体外研究已证明华法林[warfarin]，地西泮[diazepam]，地高辛[digoxin]，苯妥英钠，或甲苯磺丁脲[tolbutamide]的存在对血浆蛋白结合无相关影响。相似地，华法林，地西泮，地高辛，苯妥英钠或甲苯磺丁脲的结合不受艾司利卡西平存在显著影响。根据群体PK分析对70 kg体重艾司利卡西平的表观分布容积是61 L。
代谢
APTIOM通过水解首过代谢被迅速和广泛地代谢为其主要活性代谢物艾司利卡西平。艾司利卡西平相当于全身暴露的91%。次要活性代谢物(R)-利卡西平[licarbazepine]的全身暴露为5%和奥卡西平为1%。这些活性代谢物的无活性葡萄糖醛酸相当于全身暴露的约3%。
在人肝微粒体体外研究，艾司利卡西平对CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2D6，CYP2E1，和CYP3A4的活性没有临床相关抑制作用，而对CYP2C19只有中度抑制作用。在新鲜人肝细胞用艾司利卡西平研究显示在7-羟基香豆素葡萄糖醛酸化和硫酸化涉及酶系无诱导作用。在人肝微粒体中观察到轻度激活UGT1A1-介导的葡萄糖醛酸化作用。
在人中用APTIOM未观察到明显自身诱导代谢。
排泄
APTIOM代谢物主要地通过肾以未变化和葡萄糖醛酸结合物型式排泄从全身循环消除。总计，艾司利卡西平及其葡萄糖醛酸占尿中排泄总代谢物90%以上，约三分之二为未变化型式和三分之一为葡萄糖醛酸结合物。其他次要代谢物占尿中其余10%被排泄。有正常肾功能健康受试者，艾司利卡西平的肾清除(约20 mL/min)是大大地低于肾小球滤过率(80-120 mL/min)，提示存在肾小管再吸收。在癫痫患者中艾司利卡西平的表观血浆半衰期为13-20小时[见剂量和给药方法(2.4)和特殊人群中使用(8.6)]。
特殊人群
老年(≥65岁)
在有肌酐清除率 >60 mL/min老年受试者与健康受试者(18-40岁)比较，单次后和重复剂量600 mg APTIOM给药8天期间艾司利卡西平的药代动力学图形不受影响。在成年如CrCl是 ≥50 mL/min无需根据年龄调整剂量。
性别
健康受试者和患者研究显示艾司利卡西平的药代动力学不受性别影响。
种族
在一项来自临床研究合并数据的群体药代动力学分析注意到种族(高加索人N=849，黑人N=53，亚裔N=65，和其他N=51)对艾司利卡西平的药代动力学无临床意义的影响。
肾受损
APTIOM代谢物主要通过肾排泄从全身循环消除。与健康受试者(CrCl >80 mL/min)比较，有轻度肾受损患者(CrCl 50-80 mL/min)在单剂量800 mg后艾司利卡西平全身暴露的程度增加62%，在有中度肾受损患者(CrCl 30-49 mL/min)增加-2倍和有严重肾受损患者(CrCl <30 mL/min)增加2.5-倍，有肌酐清除率低于50 mL/min患者建议调整剂量[见剂量和给药方法(2.4)和在特殊人群中使用(8.6)]。
在有终末肾病患者中，重复血液头信息从全身循环去除APTIOM代谢物。
肝受损
健康受试者和患者有中度肝受损(对Child-Pugh评估7-9点)在多次口服给药后评价APTIOM的药代动力学和代谢。中度肝受损不影响APTIOM的药代动力学。建议在有轻度至中度肝受损患者无需调整剂量。
尚未在有严重肝受损患者中研究APTIOM的药代动力学。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生
在小鼠这两年致癌性研究，口服给予醋酸艾司利卡西平剂量100，250，和600 mg/kg/day。在雄性在250和600 mg/kg/day和在雌性在600 mg/kg/day观察到肝细胞腺瘤和癌发生率增加。不伴随肿瘤增加的剂量(100 mg/kg/day)在mg/m2的基础上是低于人最大推荐剂量1200 mg/day。
突变发生
在体外Ames试验中醋酸艾司利卡西平和艾司利卡西平没有致突变性。在体外哺乳动物细胞试验中，在人外周血淋巴细胞醋酸艾司利卡西平和艾司利卡西平没有致畸性；但是，醋酸艾司利卡西平在中国仓鼠细胞(CHO)有或无代谢激活是染色体断裂。在体外小鼠淋巴瘤缺乏代谢激活tk试验醋酸艾司利卡西平是阳性。在体内小鼠微核试验醋酸艾司利卡西平无染色体断裂。
生育能力受损
当醋酸艾司利卡西平在交配期前和自始至终和在雌性继续至妊娠第6天被口服给予雄性和雌性小鼠(150，350，and 650 mg/kg/day)，在所有剂量胚胎致死性增加。最低的被测试剂量在mg/m2基础上是小于最大推荐人剂量(1200 mg/day)。
当醋酸艾司利卡西平(65，125，250 mg/kg/day)在交配期前和自始至终和雌性继续至植入被口服给予雄性和雌性大鼠，在最高测试剂量观察到动情周期延长。在大鼠中数据与人的相关未确定因为种属间代谢图形不同。
14 临床研究
14.1 在成年有癫痫部分性发作临床研究
在三项随机化，双盲，安慰剂-对照，多中心试验在成年有癫痫患者(研究 1，2，和3)在癫痫部分性发作确定APTIOM作为辅助治疗的疗效。被纳入有癫痫部分性发作有或无继发泛化和用1至3同时AEDs未能适当控制的患者。基线阶段8周时，要求患者有平均 ≥4 癫痫部分性发作每28天与无发作期超过21天。在这些三项试验中，患者有中位癫痫时间19年和中位基线发作频数8次发作每28天。三分之二(69%)受试者同时使用2种AEDs和28%同时使用1种AED。最常使用的AEDs是卡马西平(50%)，拉莫三嗪[lamotrigine](24%)，丙戊酸(21%)，和左乙拉西坦[levetiracetam](18%)。不允许奥卡西平作为同时AED。
研究1和2中APTIOM剂量400，800，和1200 mg每天1次与安慰剂比较。研究3剂量APTIOM 800和1200 mg每天1次与安慰剂比较。在所有三项试验中，8周基线期确定基线发作频数后，受试者被随机化至治疗组。患者进入治疗期由一个初始滴定调整期(2周)，和一个随后维持期(12周)组成。三项研究特殊滴定调整时间表不同。因此，患者是开始每天剂量400 mg或800 mg和随后增加400 mg/day接着1或2周，直至最终实现每天目标剂量。
在所有三项试验中跨越28天维持期时标准化发作频数是主要疗效终点。表4展示主要终点结果，以及次要终点发作频数从基线减低百分率。在研究1和2中APTIOM在400 mg/day治疗和未显示明显治疗作用。在研究1和2A用APTIOM在剂量800 mg/day治疗观察到统计显著作用但研究3中没有，而所有三项研究在剂量1200 mg/day。
图4显示在跨越三项临床试验的一项整合分析中按癫痫发作频数从基线减低类别对用APTIOM和安慰剂治疗患者在28-天部分癫痫发作总频数从基线的变化。图左侧显示“更坏”患者发作频数增加，在四个类别中患者发作频数减低。
图4：对APTIOM和安慰剂跨越所有三项双盲试验按癫痫发作减低类别患者的比例
16 如何供应/贮存和处置
APTIOM片是白色，椭圆形和在1侧有功能计分(200 mg，600 mg，和800 mg)或白色，圆双凸形和一侧平面(400 mg)和另一面刻有强度特异性，“ESL 200”(200 mg)，“ESL 400”(400 mg)，“ESL 600”(600 mg)，“ESL 800”(800 mg)。表5是供应片的强度和包装：
贮存
APTIOM片贮存20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(用药指南).
告知患者可供利用用药指南，并指导服药前阅读用药指南。指导患者只按处方服APTIOM。
自杀行为和意念
告知患者，看护者，和家庭AEDs，包括APTIOM可增加杀想法和行为的风险和忠告需要警戒抑郁症状的出现或恶化，情绪或行为任何不寻常变化，或出现自杀想法，行为，或自残的想法。指导患者，看护，和家庭报告关注行为立即卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
严重皮肤反应
忠告患者和看护关于潜在致命性严重皮肤反应的风险。教育患者可能信号严重皮肤反应体征和症状。指导患者如用APTIOM治疗时发生皮肤反应立即咨询其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
DRESS/多器官超敏性
指导患者发热伴随涉及器官系统征象(如，皮疹，淋巴疾病变，肝功能不全)可能是药物相关和应立即报告至其卫生保健提供者 [见警告和注意事项(5.3)]。
过敏性反应和血管水肿
忠告患者用APTIOM可能发生危及生命症状提示过敏反应或血管水肿(面，眼，唇，舌肿胀，或吞咽或呼吸困难)。指导他们立即报告这些症状至卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]。
低钠血症
忠告患者APTIOM可能减低血清钠浓度，尤其是服用其他可能降低钠药物。忠告患者报告低钠症状如恶心，疲劳，精神不振，易怒，混乱，肌肉软弱/痉挛，或更频或更严重癫痫发作[见警告和注意事项(5.5)]。
神经学不良反应
忠告患者APTIOM可能致头晕，步态障碍，睡意/疲乏，认知功能障碍，和视力变化。这些不良反应，如被观察到，与维持期比较，在滴定调整期更可能发生。忠告患者不要驾驶或操作机械直至他们对APTIOM已得到充分经验衡量是否不良地影响他们驾驶或操作机械的能力[见警告和注意事项(5.6)]。
APTIOM的撤药
忠告患者在没有咨询他们的卫生保健提供者不要终止使用APTIOM。APTIOM应被逐渐的撤去使增加发作频数和癫痫持续状态潜能最小[见警告和注意事项(5.7)]。
与口服避孕药相互作用
告知患者APTIOM可能明显减低激素避孕药的有效性。建议有生育能力女性患者用APTIOM治疗期间和治疗已被终止后至少一个月经周期后或直至否则由她们的卫生保健提供者指导使用另外或替代的非激素型式避孕[见药物相互作用(7.3，7.4)]。
妊娠注册
鼓励患者如她们成为妊娠参加北美抗癫痫药妊娠注册，整个注册收集关于妊娠期间抗癫痫药安全性资料。为参加，患者可电话1-888-233-2334 (免话费)[见特殊人群中使用(8.1)]。