2011年10月24日，美国FDA批准了Lundbeck公司的Onfi（clobazam）片剂作为一种辅助药物用于治疗成人或2岁及以上儿童的Lennox—Gastaut综合征（LGS）相关的癫痫症状。Onfi用于治疗在美国受影响的患者人数不超过200000的较为罕见的疾病，它被FDA指定为孤儿药。

Onfi (clobazam)是一种 苯二氮卓类为治疗有Lennox-Gastaut综合征(LGS)患者

批准日期: October 21, 2011年10月21日：公司：Lundbeck Inc.

ONFITM (clobazam)片, 为口服使用, CIV

适应证和用途
ONFI是一种苯二氮卓类适用于辅助治疗在2岁或以上伴随Lennox-Gastaut综合征(LGS)癫痫发作患者。(1)

剂量和给药方法
（1）患者 ≤30 kg体重：开始在5 mg每天治疗和如耐受逐步调整至每天1次20 mg。(2.1)
（2）患者 >30 kg体重: 每天1次10 mg开始治疗和如耐受逐步调整至每天1次40 mg. (2.1)
（3）剂量超过5 mg/day应两次分剂量给药。(2.1)
（4）ONFI片可整片，或压碎和混在苹果酱中给药。(2.1)
（5）逐渐减低剂量，或终止药物。(2.1)
（6）在下列组中需要调整剂量：

老年患者(2.2, 8.5)。 
已知CYP2C19弱代谢者。 (2.3) 
轻度或中度肝受损；无严重肝受损资料。(2.5, 8.8)
 
剂型和规格
片：5 mg，10 mg，或20 mg (3)
 
禁忌证
无。 (4)
 
警告和注意事项
（1）嗜睡或镇静：监视中枢神经系统(CNS)抑郁。与其它CNS抑郁剂同时使用可能增加风险。(5.1, 5.2)
（2）撤药：随迅速减低剂量或终止可能发生症状。逐渐地终止ONFI。(5.3)
（3）身体和精神依赖性： 有物质滥用史患者应监视毒瘾征象和依赖性。(5.4, 9)
（4）自杀行为和观念：监视自杀想法或行为. (5.5)

不良反应
ONFI-治疗患者发生至少5%和比安慰剂更频繁的不良反应包括嗜睡或镇静，流口水，便秘，咳嗽，尿道感染，攻击性，失眠，构音困难，和疲乏。(6.1)

为报告怀疑不良反应联系Lundbeck Inc公司电话1-800-455-1141或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
（1）当某些被CYP2D6代谢药物与ONFI同时使用时可能需要较低剂量。(7)
（2）当与强或中度CYP2C19抑制剂共同给药时可能需要调整ONFI剂量。(7)
（3）酒精增加clobazam的血水平约50%。(7)

特殊人群中使用
（1）儿童使用：尚未确定在患者<2岁中的安全性和有效性。(8.4)

完整处方资料
1.    适应证和用途
ONFITM(clobazam)适用于在患者2岁或以上伴随Lennox-Gastaut综合征(LGS)癫痫发作的辅助治疗。

2. 剂量和给药方法
2.1 基本给药信息
ONFI应分开剂量每天2次给药(5 mg剂量可作为单次每天剂量给药)。应按患者体重确定剂量。每个体重组内，应根据临床疗效和耐受性个体化给药。在表1中每个剂量曾显示是有效的，尽管有效性随剂量增加而增加[见临床研究(14)]。剂量递增不应比每周更迅速，因为clobazam及其活性代谢物血清浓度达到稳态分别需要5和9天。

ONFI片可整片，或压碎和混在苹果酱中给药。
ONFI可服用不考虑进餐时间。

2.2 老年患者
在老年人中在任何给予剂量血浆浓度一般较高，而缓慢扩增剂量进程。对所有老年患者开始剂量应是5 mg/day。然后如耐受应按照患者体重逐步调整剂量，但至表1展示剂量一半。如必要时和根据临床反应，可能在第21天开始另外逐步调整至最大剂量(依赖体重20 mg/day或40 mg/day)[见特殊人群使用(8.5)]。

2.3 CYP2C19弱代谢者
在CYP2C19弱代谢者中，N-去甲基clobazam，clobazam的活性代谢物的水平将增加。所以，已知是CYP2C19弱代谢者患者中，开始剂量应为5 mg/day和但如耐受应按体重缓慢剂量调整至表1所示一半。如需要和根据临床反应，可能在第21天开始另外逐步调整至最大剂量(20 mg/day或40 mg/day，依赖于体重组)[见特殊人群中使用(8.6)，临床药理学(12.5)]。

2.4 有肾受损患者
轻和中度肾受损患者无需调整剂量。没有有严重肾受损或终末肾病(ESRD)患者中用ONFI经验。不知道clobazam或其活性代谢物，N-去甲基clobazam是否可透析[见特殊人群中使用(8.7)，临床药理学(12.3)]。

2.5 有肝受损患者
然而，ONFI是被肝代谢；描述肝受损对ONFI药代动力学影响特征资料有限。因为这个理由，剂量滴定应缓慢进行。对轻度至中度肝受损患者(Child- Pugh评分5-9)，在两体重组开始剂量应是5 mg/day。然后患者按体重滴定，但如耐受至表1剂量一半。必要时和根据临床反应，可能在第21天开始另外滴定至最大剂量(依赖于体重组20 mg/day或40 mg/day)。关于有严重肝受损患者中ONFI的代谢的信息不充分。所以哪些患者中不能给予给药建议[见特殊人群中使用(8.8)，临床药理学 (12.3)]。

2.6 逐渐撤药
如所有抗癫痫药和苯二氮卓类，ONFI应被撤药直至终止[见警告和注意事项(5.3)]。

3.剂型和规格
为口服给药5 mg，10 mg，和20 mg片。每ONFI片是白色，圆，和在一侧印有“LU”和在另一侧“5，”“10，”或“20”。 

4. 禁忌证
无。

5. 警告和注意事项
5.1 嗜睡或镇静
ONFI致嗜睡和镇静。在临床试验中，在所有有效剂量均报道嗜睡或镇静而且数剂量-相关。

一般说来，治疗第1周内开始嗜睡和镇静和继续治疗可能消失。处方者应监视患者嗜睡和镇静，特别是与其它中枢神经系统抑郁剂的同时使用。患者对从事需要精神警觉活动处方者应谨慎，例如操作危险机械或汽车，直至已知ONFI的影响。

5.2 与中枢神经系统抑制剂同时使用
因为ONFI有中枢神经系统(CNS)抑制效应，患者或其护理人员应谨慎对待同时使用其它CNS抗抑郁药或酒精，和小心可能加强其它CNS抗抑郁药或酒精的效应。

5.3 撤药
应避免突然终止ONFI。ONFI应被逐渐减低每周剂量5-10 mg/day直至终止[见剂量和给药方法(2.6)]。突然终止ONFI后发生撤药症状；用较高剂量撤药症状的风险较大。

如同抗癫痫药，ONFI应被逐渐撤药至促进癫痫发作风险, 癫痫发作加重，或癫痫持续状态最小。

突然终止苯二氮卓类后曾报道撤药症状(如，抽搐，精神病，幻觉，行为疾病，震颤，和焦虑)。更严重撤药症状寻常被限于患者接受在延长时间过量，接着突然终止。突然终止苯二氮卓类后曾报道一般地较轻撤药症状(如，烦躁不安，焦虑，和失眠)继续服用治疗剂量几个月。

5.4 身体和精神依赖性
有物质滥用史患者当接受ONFI或其它精神药物应小心监视因为这类患者习惯性和依赖性的倾向[见药物滥用和依赖性(9)].

5.5 自杀行为和观念
抗癫痫药(抗癫痫药)，包括ONFI，为任何适应证服用这些药物患者自杀想法或行为的风险增加。用任何抗癫痫药为任何适应证治疗患者应监视抑郁，自杀想法或行为，和/或情绪或行为中任何不寻常变化的出现或变坏。

11个不同的抗癫痫药的199项安慰剂-对照临床试验(单-和辅助治疗)的合并分析显示患者随机化至抗癫痫药之一有自杀想法或行为与随机化至安慰剂患者比较有约两倍风险(调整相对风险1.8，95%可信区间[CI]：1.2, 2.7)。在这些试验中，有中位治疗期12周，27,863例抗癫痫药治疗患者中自杀行为或观念的估计发生率为0.43%，与之比较，16,029例安慰剂治疗患者中为0.24%，代表对每530例治疗患者增加约一例自杀想法或行为。在试验中药物治疗患者有4例自杀而安慰剂治疗患者无，但数目太少不允许得出药物影响自杀的任何结论。

早在用抗癫痫药开始药物治疗后1周观察到用抗癫痫药自杀想法或行为风险增加和治疗评估期间持续。因为分析中包括的大多数试验没有延伸超过24周，不能评估超出24周自杀想法或行为的风险。

在药物数据分析中自杀想法或行为的风险一般持续。有抗癫痫药风险增加的发现变化的作用机制和跨越适应证范围提示风险应用于所有抗癫痫药用于任何适应症。在临床试验分析中年龄间实质上没有风险变化(5-100岁)。表2对所有评价的抗癫痫药按适应证显示绝对和相对风险。
癫痫临床试验中比临床试验对精神病或其它情况自杀想法或行为相对风险较高，但对癫痫和精神病适应证绝对风险差别是相似的。

任何人考虑开ONFI或任何其它抗癫痫药处方时必须平衡自杀想法或行为的风险与未治疗疾病的风险。癫痫和许多其它疾病开处方抗癫痫药是它们本身伴随患病率和死亡率和增加自杀想法和行为的风险。治疗期间出现自杀想法和行为，处方者需考虑在任何给予患者是否出现可能与正在治疗疾病相关的这些症状。

应告知患者，他们的护理人员，和家庭抗癫痫药增加自杀想法和行为的风险和应告知需要警惕抑郁，情绪和行为中任何不寻常变化征象和症状出现或变坏或自杀想法，行为，或自伤想法的出现。关注行为应立即报告卫生保健提供者。

6. 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

为伴随LENNOX-GASTAUT综合征(LGS)癫痫发作的辅助治疗发展期间，诊断当前或前LGS综合征给予ONFI至333例健康志愿者和300例患者，包括197例治疗12个月或更长患者。暴露的条件和时间变化很大和包括单次-和多次-剂量临床药理学研究在健康志愿者和在有LENNOX- GASTAUT综合征(LGS)患者中两项双盲研究(研究1和2)[见临床研究(14)]。只有研究1包括1个安慰剂组，允许比较几种剂量ONFI与慰剂的不良反应率。

不良反应导致终止LENNOX-GASTAUT综合征(LGS)安慰剂对照临床试验(研究1)
≥1%患者伴随ONFI治疗终止不良反应频数下降次序包括昏睡，嗜睡，共济失调，攻击性，疲乏，和失眠。

最常见不良反应在一项LENNOX-GASTAUT综合征(LGS)安慰剂对照临床试验(研究1).
表3列出在随机化，双盲，安慰剂-对照，平行组临床辅助抗癫痫药治疗共15周研究(研究1)中≥5% ONFI治疗患者(在任何剂量)发生，和发生率大于安慰剂治疗患者的不良反应。

6.2 上市后经验
在美国批准前在美国外来源曾报道下列严重不良反应。在本节中列出的所有严重不良反应在上面临床试验中没有按报道良反应列出，在人群中不是相对常见和是用途太含。这些反应是来自人群大小未确定自愿报道的；所以，不可能估计其频数或确定与药物暴露因果相互关系。按系统器官分类不良反应。

血液疾病： 贫血，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少，血小板减少。
眼疾病： 复视，视力模糊。
胃肠道疾病： 腹胀。
调查： 肝酶增高。
肌肉骨骼： 肌肉痉挛。
精神病： 激动，焦虑，冷漠，混乱状态，抑郁，谵妄，妄想，幻想。
呼吸疾病： 吸气，呼吸压抑。
皮肤和皮下组织疾病： 皮疹，Stevens-Johnson综合征(SJS)和毒性表皮坏死(TEN)，荨麻疹。

7. 药物相互作用
ONFI可能与其它药物有明显相互作用[见临床药理学(12.3)]、

ONFI对其它药物的影响
ONFI是一种弱CYP3A4诱导剂。因为某些激素避孕药被CYP3A4代谢，当与ONFI给予其有效性可能消除。. 当使用ONFI建议另外非激素形式避孕药[见临床药理学(12.3)，患者咨询信息(17)]。

可能需要调整被CYP2D6药物的剂量[见临床药理学(12.3)]。

其它药物对ONFI的影响
CYP2C19的强和中度抑制剂可能导致增加对N-去甲基clobazam，clobazam的活性代谢物的暴露。当与强CYP2C19抑制剂(如，氟康唑, 氟伏沙明, 噻氯匹定)或中度CYP2C19抑制剂(如，奥美拉唑[omeprazole])共同给药时可能需要调整ONFI剂量[见临床药理学(12.3)]。

酒精增加clobazam的最大血浆暴露约50%[见临床药理学(12.3)]。

8. 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠注册：为提供关于子宫内暴露于ONFI效应的资料，建议医生推荐妊娠患者参加ONFI纳入北美抗癫痫药(the North American Antiepileptic Drug)妊娠注册。

妊娠类别C.
在妊娠妇女中没有适当和对照良好的ONFI研究和无在动物中适当clobazam的发育毒性研究。

尽管有限，可以得到的动物资料提示发育毒性，包括经口给予怀孕动物相似于临床剂量clobazam增加胎儿异常发生率。

其它苯二氮卓类资料提示在动物和人类不良反应的可能性。曾报道母体暴露于苯二氮卓类对神经行为和免疫功能长期效应。母畜在妊娠后期接受苯二氮卓类，包括clobazam新生畜软弱，呼吸和饲养困难，低温，和撤药症状。

所以，妊娠期间只有潜在效益合理胜过对胎儿风险才应使用ONFI。

8.3 哺乳母亲
ONFI被排泄至人乳汁。不清楚此暴露对新生儿的影响。

8.4 儿童使用
小于2岁患儿中安全性和有效性尚未确定。在一项研究中，在发育青春期(产后14至48天)经口给予大鼠clobazam(4，36，或120 mg/kg/day)在高剂量观察到对生长不良效应(减低骨密度和骨长度)和行为(改变运动活性和听觉惊跳反应；学习缺陷)。当终止药物对骨密度效应，但不是对行为，是可逆的。对青春期毒性无效应水平(36 mg/kg/day)伴随血浆暴露(AUC)至clobazam及其主要活性代谢物，N-去甲基clobazam低于在儿童患者中期望的治疗剂量。

8.5 老年人使用
ONFI的临床研究未包括充分数量年龄65和以上受试者，不能确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。然而，根据群体药代动力学分析，老年受试者表现出消除clobazam比较年轻受试者较慢。由于这些理由，在老年患者中初始剂量应为5 mg/day。患者初始应被逐步滴定至10-20 mg/day。如能耐受患者可进一步滴定至 每天最大剂量40 mg[见剂量和给药方法(2.2)，临床药理学(12.3)]。

8.6 CYP2C19弱代谢者
在CYP2C19弱代谢者比在强代谢者中clobazam的活性代谢物，N-去甲基clobazam的浓度较高。因为这个理由，已知是CYP2C19弱代谢者患者中初始剂量应为5 mg/day。这些患者初始应滴定至10-20 mg/day，和如耐受可进一步滴定至每天最大剂量40 mg[见剂量和给药方法(2.3)，临床药理学(12.5)]。

8.7 肾受损
有轻和中度肾受损患者中评价ONFI的药代动力学。有轻度或中度肾受损患者和健康受试者间全身暴露(AUC和Cmax)无显著差别。对轻和中度肾受损患者无需调整剂量。对有严重肾受损或ESRD患者中基本上无用ONFI的经验. 不知道clobazam或其活性代谢物，N-去甲基clobazam是否可透析[见剂量和给药方法(2.4)，临床药理学(12.3)]。

8.8 肝受损
ONFI是被肝代谢；然而，描述肝受损对ONFI药代动力学影响特点的资料有限。因为这个理由，有轻度至中度肝受损 (Child-Pugh评分5-9)患者中初始剂量应是5 mg/day。这些患者初始应滴定至10-20 mg/day，和如耐受可进一步滴定至每天最大剂量40 mg。有严重肝受损患者关于ONFI的代谢资料不充分。所以在哪些患者不能给出给药的建议[见剂量和给药方法(2.5)，临床药理学(12.3)]。

9. 药物滥用和依赖性
9.1 控制物质
ONFI被列入控制物质法(CSA)附表IV(Schedule IV)。

滥用
ONFI的药理学图形与列入CSA附表IV的其它苯二氮卓类相似，特别是通过其作用于GABAA受体的GABA能传递潜能，导致镇静，嗜睡，和抗焦虑。所以，ONFI可如同其它苯二氮卓类，例如地西泮或安定[diazepam]相似方式被滥用。.

世界卫生组织流行病学数据库含伴随clobazam的药物滥用，误用，和过量的报告。

9.3 依赖性
依赖性
身体依赖性是一种适应状态，表现为特异性撤药综合征，可以是由突然停药，迅速减低剂量，减低药物血水平，和/或给予某种拮抗剂产生。在临床试验中，报道突然终止ONFI后依赖性病例。

即使使用ONFI推荐剂量范围历时仅少数周存在依赖性的风险，依赖性的风险随增加剂量和治疗的时间而增加。酒精或药物滥用史患者中依赖性的风险增加。

撤药
突然终止ONFI引起撤药症状. 如同用其它苯二氮卓类，应逐渐撤用ONFI 见剂量和给药方法(2.5)，警告和注意事项(5.3)].

在健康志愿者中ONFI临床药理学试验，突然终止后最常见撤药症状是头痛，震颤，失眠，焦虑，过敏，药物撤药综合征，心悸，和腹泻[见警告和注意事项(5.3)]。

在文献中报道对clobazam其它撤药反应包括坐立不安，惊恐发作，大汗，难以集中注意力，恶心和干呕，体重减轻，视力模糊，畏光，和肌肉痛和僵硬，一般说来，苯二氮卓类撤药可能引起癫痫发作，精神病，和幻觉[见警告和注意事项(5.3)]。

10. 药物过量
10.1 药物过量的征象和症状
用苯二氮卓类，包括ONFI，过量和中毒可能导致CNS抑郁，伴随睡意，混乱和昏睡，可能进展至共济失调，呼吸抑郁，低血压，和罕见，昏迷或死亡。一种致命性的风险是增加与其它 CNS抑郁剂，包括酒精合并中毒的情况。

10.2 药物过量的处理
ONFI 过量的处理可能包括洗胃和/或给予活性碳，静脉补充液体, 早期控制气道和一般支持措施，除了监测意识水平和重要征象。低血压可用血浆取代物补充和必要时用拟交感神经药物。

未曾评估在ONFI过量时补充给予毒扁豆碱[physostigmine](一种胆碱能药物)或氟马西尼[flumazenil](一种苯二氮卓类拮抗剂)的疗效。在苯二氮卓类过量情况中给予氟马西尼可能导致撤药和不良事件。在有癫痫患者典型地不建议使用。

11. 一般描述

 
结构式：

每ONFI片含5 mg，10 mg，或20 mg clobazam。片还含无活性成分：玉米淀粉，乳糖一水合物，硬脂酸镁，二氧化硅，和滑石粉。分子式是C16H13O2N2Cl和分子量为300.7。

Clobazam是一种白色或几乎白色，结晶粉自由溶解在二氯甲烷，微溶于水，和难溶于酒精。Clobazam的熔点范围是从182-185ºC。

12. 临床药理学
12.1 作用机制
对clobazam，一种1,5-苯二氮卓类，的确切作用机制没有完全了解，但被认为涉及在GABAA受体的苯二氮卓类位点结合造成加强GABA能神经传递。

12.2 药效动力学
对心电图效应
在280例健康受试者一项随机化，评价者盲态，安慰剂-，和阳性对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)平行彻底QT研究中ONFI 20 mg和80 mg每天2次给药对QTc间期的效应。在一项用证实能力检测小效应研究，对最大安慰剂调整，根据Fridericia校正法基线校正QTc单侧95%可信区间的上限是低于10 ms，管理关注阈值。80 mg每天2次剂量是适宜代表高暴露临床情况。

12.3 药代动力学
跨越剂量范围10-80 mg ONFI的单次-或多次-给药后Clobazam的血浆峰水平(Cmax)和曲线下面积(AUC)是剂量正比例。根据一项群体药代动力学分析，从 5-160 mg/day，clobazam的药代动力学是线性。Clobazam被转化为N-去甲基clobazam，其活性约为clobazam活性的1/5。 clobazam和N 去甲基clobazam估算的平均消除半衰期(t½)分别为36-42小时和71-82小时。

吸收
口服给药后Clobazam被迅速和广泛吸收。单次-或多次-给药后达峰时间(Tmax)范围从0.5至4小时。与一种口服液比较clobazam片的相对生物利用度约100%。与食物或当压碎在苹果酱中给予ONFI不影响吸收。

分布
Clobazam是亲脂性和迅速分布遍及全身。稳态时表观分布容积为约100 L。clobazam和N-去甲基clobazam体外血浆蛋白结合分别是80-90%和70%。

代谢和排泄
Clobazam在肝中被广泛代谢，尿中回收约2%剂量和粪中1%为未变化药物。Clobazam的主要代谢通路涉及N-去甲基化作用，主要被 CYP3A4和较少程度被CYP2C19和CYP2B6。N-去甲基clobazam，一种活性代谢物，是人类中主要循环代谢物，和在治疗剂量，血浆浓度比母体化合物较高3-5倍。根据动物和体外受体结合数据， N-去甲基clobazam与母体化合物的相对效力估计值比较范围从1/5至等同效力。N-去甲基clobazam是主要被CYP2C19广泛代谢。N- 去甲基clobazam及其代谢物组成尿中

~94%总药物相关组成。单次口服放射性标记药物后，在粪中约排泄11%剂量和尿中排泄约82%。

多态性CYP2C19是药理学活性N-去甲基clobazam的代谢主要贡献者[见临床药理学(12.5)]。在CYP2C19弱代谢者中比CYP2C19强代谢者，在血浆中N-去甲基clobazam的水平较高5倍和尿中较高2-至3-倍。

在特殊人群中药代动力学
年龄
群体药代动力学分析显示在老年受试者与其它年龄组(年龄2至64)比较clobazam的清除较低。在老年中应调整给药[见剂量和给药方法(2.2)]。

性别
群体药代动力学分析显示在妇女和男性间clobazam的清除无差别

种族
群体药代动力学分析包括高加索(75%)，非洲裔美国人(15%)，和亚洲(9%)受试者显示没有种族对clobazam显著影响的临床证据。

肾受损
在有轻度(肌酐清除率[CLCR] > 50至80 mL/min；495 N=6)和中度(CLCR=30至50 mL/min；N=6)肾功能不全患者，有匹配健康对照(N=6)，给予多剂量ONFI 20 mg/day后评价肾受损对clobazam药代动力学的影响。在有轻度或中度肾受损患者与正常肾功能患者比较对clobazam或N-去甲基 clobazam的Cmax(3-24%)和AUC (≤13%)有不明显变化。本研究未包括有严重肾受损或ESRD患者。

肝受损
描述肝受损对clobazam的药代动力学影响的特征资料有限。在一项小研究中，单次口服20 mg ONFI在9例肝受损患者与健康对照(N=6) 的药代动力学比较。Clobazam的Cmax以及N-去甲基clobazam的Cmax和平均血浆清除率显示无明显变化。在这些患者未得到N-去甲基 clobazam的AUC值。有肝受损患者调整剂量[见剂量和给药方法(2.5)]。

药物相互作用
体外研究:
在体外Clobazam不抑制 CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4，UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6,或UGT2B4。 N-去甲基clobazam显示CYP2C9，UGT1A4，UGT1A6和UGT2B4的弱抑制作用。

Clobazam和N-去甲基clobazam不显著增加CYP1A2或CYP2C19活性，但的确以依赖浓度方式诱导CYP3A4活性。 Clobazam和N-去甲基clobazam还增加UGT1A1 mRNA但在浓度比治疗水平高得多。尚未评价clobazam或N-去甲基clobazam诱导CYP2B6和CYP2C8的潜能。

Clobazam和N-去甲基clobazam不抑制P-糖蛋白(P-gp)，但是P-gp底物。

体内研究:
ONFI影响其它药物的潜能
研究每天1次剂量重复40 mg ONFI对单剂量右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)，咪达唑仑[midazolam](CYP3A4底物)，咖啡因 [caffeine](CYP1A2底物),和甲苯磺丁脲[tolbutamide](CYP2C9底物)药代动力学图形的影响，当这些探针底物以药物鸡尾酒给药时(N=18)。

在体内Clobazam分别增加右美沙芬AUC和Cmax 90%和59%，反映其CYP2D6的抑制作用。被CYP2D6代谢药物当与ONFI使用时可能需要调整剂量。Clobazam分别减低咪达唑仑的AUC 和Cmax 27%和24%，和分别增加代谢物1-羟基咪达唑仑的AUC和Cmax 4-倍和2-倍。这个诱导水平不要求当与ONFI同时使用主要被CYP3A4代谢药物调整剂量。某些激素避孕药被CYP3A4代谢，而它们当与ONFI给予有效性可能消除。当使用ONFI时建议使用另外非激素形式避孕药[见药物相互作用(7)]。重复ONFI对咖啡因和甲苯磺丁脲没有影响。

一项群体药代动力学分析表明clobazam不影响丙戊酸[valproic acid](一种CYP2C9/2C19底物)或拉莫三嗪(一种UGT底物)的暴露。

对其它药物影响ONFI潜能
酮康唑的共同给药[ketoconazole](一种强CYP3A4抑制剂) 400 mg每天1次共5天增加clobazam AUC 54%，对clobazam Cmax没有意义影响。 N-去甲基clobazam (N=18)AUC和Cmax无有意义变化。

根据药物基因组数据外推，强(如，氟康唑[fluconazole]，氟伏沙明[fluvoxamine], 噻氯匹定[ticlopidine])和中度(如，奥美拉唑) CYP2C19的抑制剂可能导致对N-去甲基clobazam，clobazam的活性代谢物暴露增加至5-倍[见临床药理学(12.5)]。当与强或中度CYP2C19抑制剂共同给药可能需要调整ONFI剂量[见药物相互作用(7)]。

用来自临床试验资料评价同时CYP3A4诱导剂抗癫痫药 (苯巴比妥[Phenobarbital]，苯妥英[phenytoin]，和卡马西平[carbamazepine])，CYP2C9诱导剂(丙戊酸，苯巴比妥，苯妥英，和卡马西平)，和CYP2C9抑制剂(非氨酯[felbamate]和奥卡西平[oxcarbazepine])的影响。群体药代动力学分析的结果显示这些同时抗癫痫药不显著影响在稳态时不显著改变clobazam或N-去甲基clobazam药代动力学。

曾报道酒精增加clobazam的最大血浆暴露约50%。酒精当与ONFI服药可能有CNS抑制效应相加作用[见警告和注意事项(5.2)，药物相互作用(7)].

12.5 药物基因组学
多态性CYP2C19是代谢药理学活性N-去甲基clobazam的主要酶。Compared 与CYP2C19强代谢者比较在弱代谢者中，N-去甲基clobazam AUC和Cmax约较高3-5倍(如，有*2/*2基因型受试者)和中间代谢者(如，有*1/*2基因型受试者)较高2倍。

CYP2C19差代谢患病率不同依赖于种族/族裔背景。已知CYP2C19弱代谢者患者中剂量可能需要调整[见剂量和给药方法(2.3)]。

CYP2C19弱和强代谢者二者clobazam的全身暴露相似。

13. 非临床毒理学
13.1 癌发生, 突变发生, 生育能力受损
癌发生
尚未适当评估clobazam的致癌性潜能。

在大鼠有限研究中，clobazam的口服(4，20，和100 mg/kg/day)共2年导致在雄性在高剂量甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。

突变发生
Clobazam和主要活性代谢物，N-去甲基clobazam，根据来自一组体外数据细菌反向突变，哺乳动物染色体断裂性)和体内(小鼠微核)试验对遗传毒性是阴性。
 
生育能力受损
无clobazam对生育能力影响的适当研究。

14. 临床研究
在两项多中心对照研究(研究1和研究2)中确定ONFI为伴随Lennox-Gastaut综合征癫痫发作辅助治疗的有效性。两项研究疾病特征和同时抗癫痫药治疗相似。在基线时最常同时使用抗癫痫药治疗包括：丙戊酸盐[valproate]，拉莫三嗪[lamotrigine]，左乙拉西坦 [levetiracetam]，和托吡酯[topiramate]。

研究1
研究1(N=238)是一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究由一个4-周基线期接着一个3-周点滴调整期和12-周维持期组成。患者年龄2-54岁有当前或以前的LENNOX-GASTAUT综合征(LGS)诊断，被分层至2个体重组(12.5 kg至≤30 kg或>30 kg)和然后按照表5随机化至安慰剂或ONFI的三个目标维持剂量之一。

 
剂量超过5 mg/day以两个分开剂量给药。

主要有效性测量是从4-周基线期至12-周维持期，每周跌倒癫痫发作频数(非强制性，强直性，或肌阵挛)减低百分率，也称为跌倒发作[drop attacks]。

给药前基线平均每周跌倒癫痫发作频数对安慰剂，低-，中-，和高剂量组分别为98，100，61，和105。图1展示每周跌倒癫痫发作平均百分率从这个基线减低。ONFI的所有剂量组统计上优于(p≤0.05)安慰剂组。这个效应表现为依赖剂量。

 
图1. 每周跌倒癫痫发作频数从基线减低平均百分率 (研究1)
图2 显示在研究1中用ONFI和安慰剂治疗患者每周癫痫发作频数按类别从基线下降的变化。其中the 癫痫发作频数增加患者被显示在左为：“变坏”患者其中在5类中显示癫痫发作频数减低。

图2. 对ONFI和安慰剂按类别跌倒癫痫发作反应 (研究1)
在3-个月维持期时没有发生对ONFI的治疗效应耐受的证据。

研究2
研究2(N=68)是一项随机化，双盲高-和低-剂量ONFI的比较研究，由一个4-周基线期接着是3-周点滴调整期和4-周维持期组成。患者年龄 2-25岁有当前或以前诊断LENNOX-GASTAUT综合征(LGS)被分层至2个体重组(12.5 kg至≤30 kg或>30 kg)然后随机化至或ONFI的低目标剂量(对≤30 kg体重每天剂量mg；对 >30 kg体重为10 mg)或ONFI的高目标剂量(≤30 kg体重每天剂量20 mg；对>30 kg体重40 mg)和进入一个3-周点滴调整期。

主要有效性测量是来自4-周基线期至4-周维持期每周跌倒癫痫发作的频数(非强制性，强直性，或肌阵挛)减低百分率，也称为跌倒发作。

观察到在高剂量组比低剂量组癫痫发作频数统计显著更大的减低(中位减低百分率93%相比较29%；p<0.05)。

16. 如何供应/贮存和处置
ONFI片含5 mg，10 mg，或20 mg clobazam和是白色，圆，和分别在一侧印有“LU”和另一侧“5，”“10，”和“20”

NDC 67386-310-01: 5 mg片，100片瓶。
NDC 67386-311-01:10 mg片，100片瓶。
NDC 67386-312-01: 20 mg片，100片瓶。
贮存在20-25°C (68-77°F)。见USP控制室温。

17. 患者咨询信息
见FDA-批准的患者说明书(药物指南).
告知患者或护理人员药物指南的可供利用和指导他们开始用ONFI初始治疗前和每次处方前阅读药物指南。每例患者和护理人员开始治疗前复习ONFI药物指南。指导患者或护理员ONFI只能处方服用。

嗜睡或镇静
忠告患者或护理员服用ONFI前核对其卫生保健提供者与其它CNS抑郁剂服用，例如其它苯二氮卓类，鸦片类，三环类抗抑郁剂，镇静抗组织胺，或酒精[见警告和注意事项(5.1)]。

如适用，留意患者关于操作危险机械，包括汽车，直至他们有理由确定ONFI没有不良地影响他们(如，损害判断，思想或运动技巧)、

增加或减低ONFI剂量
告知患者或护理员在增加ONFI 剂量或突然终止ONFI前咨询其卫生保健提供者。忠告患者或护理员抗癫痫药的突然撤药可能增加癫痫发作风险[见剂量和给药方法(2.6)，警告和注意事项(5.3)]。

与激素避孕药相互作用
忠告用激素避孕药妇女当使用ONFI还使用非-激素方法避孕和终止ONFI后继续这些另外复发共28天以保证避孕的可靠性[见药物相互作用(7)，临床药理学(12.3)]。

自杀想法和行为
忠告患者，其护理员，和其家庭抗癫痫药，包括ONFI，可能增加自杀想法和行为的风险和忠告他们需要警觉抑郁，情绪和行为中任何不寻常变化或出现自杀想法，行为，或自害的想法的症状出现或变坏。患者应立即向卫生保健提供者报告关注行为[见警告和注意事项(5.5)]。

在妊娠中使用
指导患者如治疗期间妊娠或意向妊娠时通知其卫生保健提供者。

鼓励患者如妊娠时纳入NA抗癫痫药妊娠注册。这个注册正在手机妊娠期间抗癫痫药的安全性资料。为纳入，患者可打免费电话1-888 233-2334。在网址http://www.aedpregnancyregistry.org 可找到注册信息[见特殊人群中使用(8.1)].

哺乳中使用
指导患者治疗期间如哺乳或意向哺乳通知其医生[见特殊人群中使用(8.3)]。