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新型抗癫痫药物临床治疗

2012-04-06 21:26:57 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：125 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 虽然临床上已有不少有效的抗癫痫药物，但这些经典抗癫痫药物只能使80%左右的癫痫病人发作获得缓解。不同抗癫痫药物的合用，有时可增加疗效，有时疗效指数并不增加，甚至产生一些毒副反应。目前常用的抗癫 ...

虽然临床上已有不少有效的抗癫痫药物，但这些经典抗癫痫药物只能使80%左右的癫痫病人发作获得缓解。不同抗癫痫药物的合用，有时可增加疗效，有时疗效指数并不增加，甚至产生一些毒副反应。
目前常用的抗癫痫药物大多有以下缺点：
①需经肝氧化代谢消除，易于其它药物产生相互作用；
②或多或少与血浆蛋白结合；
③大部分抗癫痫药物为非水溶性或极少溶于水（只有苯巴比妥可多种途径应用）；
④毒副作用较大；
⑤容易产生耐受性。目前研究者正从癫痫发病机制的角度来寻找新药，其科学性性显然优于从前那种将合成的化合物在动物模型中筛选或通过改变原来某种有效抗癫痫药物的结构来寻找新药的方法。
Rimmer等提出理想的抗癫痫药物的标准为：
①比经典抗癫痫药物疗效好；
②无严重的毒性反应；
③不会产生耐药性；
④能口服，半衰期大于24小时，蛋白结合率低,无肝微粒体酶诱导作用；
⑤治疗量与中毒剂量范围较宽。90年代以来，一些新型抗癫痫药物已进入临床使用或正在进行临床期试验，现简介如下。
一、氨已烯酸（Ｖigabatrin,ＶＧＢ）
氨已烯酸商品名为Ｓabril，是一种人工合成的具有加强抑制性神经递质γ-氨基丁酸（ＧＡＢＡ）作用的类ＧＡＢＡ化合物。１９７４年作为γ－氨基丁酸转氨酶的抑制剂被首次合成，经过１０余年的临床观察表明其对多种难治性癫痫有效，１９８９年正式在英国投入市场，现在欧洲已广泛使用。
【作用机制】
ＧＡＢＡ是脑内广泛分布的抑制性神经递质，动物实验表明ＧＡＢＡ能系统功能的减弱会导致局灶或全身性癫痫发作，而功能的增强则有抗癫痫作用。目前认为ＧＡＢ与受体结合后造成CL离子内流或Ｋ离子外流、膜电位超极化而导致神经元功能被抑制。
氨己烯酸是一种结构与GABA相似的氨基酸，动物实验证明氨己烯酸能与神经元的γ-氨基丁酸转氨酶以共价键形成不可逆的结合，阻断GABA的分解途径，从而使脑内GABA浓度显著增高。停用氨己烯酸后，γ-氨基丁酸转氨酶的活性需4～5天后恢复，大致与合成新酶所需时间一致。
虽然脑脊液内GABA浓度不能直接反映脑内稳定状态的GABA，但它可间接反应脑实质内GABA的生成、释放、分解、代谢情况。临床试验发现，接受氨己烯酸治疗者，其脑脊液内GABA浓度较用药前增加了2～4倍，增加幅度与氨己烯酸剂量成正比，但与抽搐控制程度无关。氨己烯酸对其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、天冬氨酸等的影响也已被广泛研究，但未发现异常。故目前认为氨己烯酸是作为不可逆的γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂而发挥抗癫痫作用的。
【药代动力学】
氨己烯酸有S（+）和R（-）两种对映体，仅前者具有药理学功能，口服后吸收迅速，峰浓度时间约1～3小时，其吸收速率和幅度不受食物的影响。动物实验表明氨己烯酸生物利用度接近100%，人24小时尿回收率表明S（+）和R（-）生物利用度分别为≥50%及65%。氨己烯酸几乎不与血浆蛋白结合，半衰期为5～7小时。与具有肝微粒酶诱导作用的抗癫痫药物合用时，半衰期缩短至4～6小时，提示氨已烯酸部分在肝脏代谢，但至今尚末从血液或尿内鉴定出任何代谢产物。其他绝大部分药物是以原形从肾脏排出，肾脏清除率为1.3ml/min/kg。老年人肾清除率减少，约为年轻健康志愿者的20%。另外，氨已烯酸有效作用时间明显长于半衰期。
【临床应用】
双盲安慰剂对照研究提示约一半难治性癫痫病人（复杂部分性发作、继发性全身发作）的发作频率减少50%以上。总的来说，氨己烯酸对部分性发作的疗效优于全身性发作。对只有一种发作形式、发作次数较少、脑电图上只有一个局灶性异常部位和没有精神障碍者疗效最好。对于全身性发作的病人，氨己烯酸的有效率则明显低于部分性发作。氨己烯酸不宜用于失神发作、肌阵挛发作。老年人、肾功能不全者、有行为障碍、严重抑郁史的患者慎用。
【剂量与用法】
一般来说，氨己烯酸用量为1.5g/d时即可显著减少发作频率，3g/d效果更明显。开始时0.5g，每日2次，以后根据临床情况每次增加0.5g。但有些病人可能需增加至4g/d才能控制发作。撤药时应小心，过快的减量可能会导致复发及癫痫持续状态。
【不良反应】
氨己烯酸最常见的中枢神经系统副作用为嗜睡、乏力。其它少见的有头晕、头痛、共济失调、复视、记忆障碍、行为异常，偶见意识改变。一般在用药初期出现，除意识障碍需立即停药外，其它症状多随治疗的继续而自然消失。但体重增加可能持续存在。个别文献报道氨己烯酸可导致血红蛋白降低及粒细胞减少，故对服用氨己烯酸的患者应定期检查血象。氨己烯酸另一个比较严重的毒性反应是能引发动物脑组织的形态学改变如髓鞘内水肿，与剂量有关。但至今在人身上尚无类似病理改变报导。
【相互作用】
由于氨己烯酸不与血浆蛋白结合，亦无肝微粒体酶诱导作用，从理论上讲不会出现药物的相互作用。但有学者报道氨己烯酸可使苯妥英钠的血清浓度下降20%～30%，其机制尚不清楚。已有研究表明氨己烯酸对苯妥英钠的吸收、与血清蛋白的结合及代谢均无影响。
二、加巴喷丁（Gabapentin， GBP)
加巴喷丁的商品名Neurontin，是人工合成的能自由通过血脑屏障的拟GABA药物。结构上虽与GABA类似，但动物实验发现其药理作用并无类似GABA的作用。该药七十年代开始作为抗惊厥药使用，80年代在动物实验中发现其具有抗癫痫效应。90年代开始用于临床。动物及人体实验均表明加巴喷丁能防止全身强直阵挛性发作，临床应用耐受性好，无明显的血液、肝、胰功能损害或过敏反应。
【作用机制】
早期的研究表明加巴喷丁对GABA能神经递质无特殊作用，因而认为加巴喷丁不是通过影响GABA能神经元发挥抗癫痫作用的。用从大鼠脑组织提纯的突触膜作实验，发现标记的加巴喷丁（3H—加巴喷丁）与突触有高亲和力的结合位点。这种位点主要位于中枢神经系统大脑皮质和海马，而大脑皮质和海马又常是痫性活动的发生部位，故推测加巴喷丁的抗癫痫作用很可能与这种结合位点有关。至于这种结合产生什么样的效应目前尚不十分清楚，可能是通过参与脑部的氨基酸代谢来发挥作用，因为用非标记的加巴喷丁与某些L—氨基酸能抑制标记[3H]与加巴喷丁的结合且改变氨基酸的运送。
【药代动力学】
口服吸收好，2～3小时即达到峰浓度。常规剂量范围内生物利用度随着剂量的增加而降低。例如300mg与400mg加巴喷丁生物利用度分别为59%与51%。食物不影响其吸收和生物利用度。加巴喷丁不与血浆蛋白结合，在红细胞内和血浆中药物浓度相似，在脑脊液及脑内的浓度分别为血浆中的20%与80%左右。约80%的加巴喷丁以原形从肾脏排出，20%从粪中排除，半衰期为5.7小时。加巴喷丁抗惊厥作用的最强时间发生在静脉注射后约2小时，明显超过到达血或脑组织中的达峰时间，这种达峰作用时间延迟，究竟是加巴喷丁和其受体相互作用所需时间或与受体作用后产生效应所需时间尚待进一步研究。
【临床应用】
加巴喷丁用于常规抗癫痫药无效的癫痫病人的附加治疗，可使25%的难治性癫痫病人发作减少50%，对于强直阵挛性发作亦有效。但对失神发作无效，甚至可加重发作，对光敏性、肌阵挛性发作亦无效。
【剂量与用法】
推荐日剂量为900～1800mg，有些病人的剂量需超过1800mg 才有效，增加至2400mg也能很好耐受，最大剂量不宜超过4800mg。一般成人始量为300mg/d，5～10日增至900～1800mg，分3次口服，肾功能低下者宜减量。
【不良反应】
最常见的不良反应为嗜睡（15%）、疲乏（13%）、眩晕（7%），亦可出现共济失调、头痛、构音障碍、体重增加，常于用药后1～3天出现，大约两周左右消失，一般不随剂量增加或用药时间延长而加重。
【相互作用】
加巴喷丁不为肝酶所代谢，也不诱导或抑制其他抗癫痫药的肝代谢酶，因此与其他抗癫痫药合用不产生相互作用。H2受体阻滞剂甲氰咪胍对加巴喷丁药代动力学无明显影响，但可轻微抑制其吸收。含氢氧化镁或铅的抗酸剂可明显将低加巴喷丁的生物利用度，故加巴喷丁不宜与制酸剂合用。