第三代维甲酸(RA)新药—他扎罗汀自1996年首先在德国上市以来，以其显著的临床效果，受到医生和患者的欢迎。本文就其基础研究和临床应用作一综述。
1名称和化学结构
他扎罗汀(tazaortece)即乙炔维甲酸，代号AGN190168化学名乙基642(4.4二甲基二抓苯丙哗喃-6-y1-)-已炔〕烟酞胺醋，分子式C2,Hz,NqS，分子量351,商品名Zorac。他扎罗汀及其游离酸化学结构式见图1。

结构特点:
①将全反式RA分子多烯键中可用来异构化的双键掺合到双环结构中，再组成一个线型三键系统，故无异构体。
②将游离酸转换为乙基乙醋，使其在局部效应和毒性模型中显示较高的治疗指数。
③引人烟酸结构，以保证乙基乙醋迅速代谢成活性游离酸形式，从而避免药物在体内蓄积及嗜酌RA乙醋类半衰期长的问题。
④将硫原子引人嗜醋环，以利于该药的迅速氧化灭活。
图1他扎罗汀及其游离酸化学结构式

2作用机制
2.1受体选择性他扎罗汀本身不与任何RA核受体结合，但其活性代谢产物他扎罗汀酸(AGN190299)与RARs有高度亲合力，亚型亲合强度为jJ>y>ao但不与任何RXR,结合。RAR,和RXRs的编码基因不同，结构也不相同,RXRs只能与9-顺式维甲酸(9c-RA)结合。他扎罗汀因其结构特点，没有异构体，故在体内代谢为他扎罗汀酸后，不能象全反式FA那样，除和RAP.结合外，可转化为9c-RA而与RXR,结合。
2.2作用机制仍不十分清楚，可能的机制如下:
2.2.1拮抗癌基因蛋白API和核因子—白介素6(nuclearfactor-interleukin-6,NF-IL6)所诱导的基因转录抑制细胞增殖和减少炎症反应Itl
2.2.2可能拮抗IFN-y对一系列细胞因子、细胞表面标志的诱导作用。IFN-Y可诱导角质形成细胞(KC)多个表面标志(如HIA-DR,ICAM-1等)或细胞因子表达的上调。新近研究发现，他扎罗汀可下调银屑病皮损中HLA-DR,ICAM-1、转谷酸胺酶(丁GaseK)等的表达，因此Duyic等推侧，他扎罗汀
可能拮抗IFN--f对KC的诱导作用lz;，但目前尚无直接证据。Kashihara-Sawantil37等认为，Etretnn对KC上ICAM-1表达虽无直接作用，但对IFN-y引起KC上ICAM-1的表达有协同作用，而不是拮抗作用。
2.2.3诱导他扎罗汀诱导因子(tone-inducedgme,TIG)-1,2,3的产生，这些因子可能和细胞的增殖及炎症的发生有关.
3药效学
3.1生物活性指标。
①细胞维甲酸结合蛋白Q(cellularretincicacidbindingpmtein0,CRABPQ)。目前，CRABP0被公认为RA唯一肯定的早期生物活性指标。外用RA可上调CRABPQ的表达。外用他扎罗汀，CRABPQ表达可增加10-50倍hlo
②TIGI仅特异性地被RAR选择性R、诱导冈，故有人将其作为他扎罗汀的生物活性指标之一。
③角蛋白4(keratin4)一般情况下在粘膜表达。最新研究发现，外用0.05%他扎罗汀凝胶于正常皮肤2周，角蛋白4在表皮表达增加100-1001)倍。故和CRABPI相比，角蛋白4可能是更为敏感的RA生物活性指标[7]
3.2分子效应。
①抗增殖作用。下调银屑病皮损中表皮生长因子受体(EGFR)、鸟氨酸脱竣酶(ODC)及AP1等增殖标志的表达。
②调节细胞分化。下调银屑病皮损多种细胞分化标志的表达，如角质形成细胞转谷酷胺酶口'Gase-K),移动抑制因子相关蛋白(MRP-8)、皮肤源性抗白细胞蛋白酶(SKALP)、套膜蛋白(involucrin)、小片段富含a氨酸蛋白-2(Spr2)、角蛋白6,10,16、丝聚合蛋白(filaggrin)o③抗炎作用，下调银屑病皮损中炎性标志的表达，如HLA-DR,ICAM-1和IL-6.
4药代动力学
他扎罗汀的药代动力学有如下特点:①系统吸收量有限。局部外用他扎罗汀治疗面部座疮，血浆浓度5临床应用
5.1银屑病
他扎罗汀的临床应用也主要集中在银屑病的研究。在银屑病的阶梯治疗方案中，他扎罗汀、皮质类固醇激素、钙泊三醇被作为局部治疗的一线药物[121
许多研究证明他扎罗汀对轻至中度斑块IV银屑病有良好的疗效，可迅速缓解症状，促进皮损的消退，患者对其耐受性好，也适用于头、面部oKrueger等对153例轻、中度斑块型银屑病进行随机、双盲、多中心治疗观察。每口分别涂用0.01%,0.05%,0.1%他扎罗汀凝胶，涂药6一8周，随访8周。结果表明:0.01%凝胶疗效甚微，0.05%和01%凝胶使皮损斑块厚度、鳞屑、红斑及全身症状在第1周即获显著改善。We-1715LEII1等研究发现，他扎罗汀外用治疗银屑病有效率高，绝大多数患者用药后第1周见效,12周显峰效，包括肘、膝等严重顽固性损害也有改善。0.1%凝胶生效比。-05%凝胶快，但停药后疗效持续时间短于后者，提示临床医生在治疗时，可先用高浓度以获速效，再用低浓度维持长效。他扎罗汀有部分治疗后效应。一些患者在停用他扎罗汀后，疗效持续时间可达12周。和其他治疗银屑病的外用药物相比，他扎罗汀和葱林停药后疗效持续时间要比钙泊三醉和皮质类固醉激素长0.05%,O.l%他扎罗汀凝胶每日外涂1次和0.05%肤轻松每日涂2次相比，在改善斑块厚度方面，两药相当;在减少鳞屑方面.二者相似或前者不如后者;对于红斑的改善，前者不如后者。但前者无萎缩，且耐受性更好。
5.2痤疮。他扎罗汀用于治疗寻常性痤疮安全、有效且耐受性好。Shatita等[101对446例面部轻、中度寻常性痊疮进行多中心、随机、双盲、对照研究。结果显示。05%、。1%他扎罗汀凝胶使非炎性皮损和总皮损数目，随访12周时均显著减少;0.1%,0.05%凝胶和基质在第12周时有效率分别为6S%,5l%和40%。从作用机制和分子效应的角度，推测他扎罗汀改善座疮皮损可能与其影响角化过程或KC间枯聚力及抗炎作用有关
5.3鱼鳞病。}}nflel等用他扎罗汀对12例鱼幼病进行观察,0.05%他扎w汀凝胶前2周1次Id外涂，后2周每周3次，随访3个月。结果9例有效(75%),其中4例显效(33%),4例良好(33%)。他扎罗汀对Sienes大炮性鱼鳞病(IBS)无效。停药后疗效持续时问可达2个月。3例出现局部刺激作用。
5.4其它。如他扎罗汀用于Dacier病、基底细胞癌、盘状红斑狼疮的治疗。
6使用方法
6.1单次疗法他扎罗汀外用制剂:浓度为0.05%和0.1%,剂型为凝胶。1次/d外涂，与每日多次外用相比同样有效，且使用方便、经济，患者依从性好。
6.2联合疗法主要用于银屑病治疗
6.2.1与皮质类固醉激家联合中或高效皮质类固醉激索早1次0.05%或0.1%他扎罗汀凝胶晚1次。从理论角度，他扎罗汀和皮质类固醇激素作用机制不同前者可使后者延长疗后持续时间，降低复发率，而后者有可能使前者显效更快减轻因刺激而出现的烧灼、刺痛、红斑等反应。因此，二者联合可能会产生叠加或协同治疗作用[Utl
6.2.2与光疗或光化学疗法联合iv,tsl
①与UVA联合。
②与PLJVA联合。
③与UVB联合。
④与窄谱(311rttn)LJVB联合，研究证实，311-是消除银屑病皮损活性最高的波段。
联合结果显示
①联合应用有效率高，显效快，耐受性好，对银屑病皮损斑块的厚度、鳞屑和红斑与单独应用相比均有更大的改善，
②和光疗联合，他扎罗汀凝胶仍保持化学稳定性，且无光毒作用。
③先外用0.1%他扎罗汀提胶2周每周3次，后行LJVB或UVA光疗，他扎罗汀可显著减少UVB和LJVA的最小红斑量(MED);薄涂他扎罗汀凝胶后即刻行LJVB光疗对Nwf)无影响，而厚涂可轻微增加MEDo
6.2.3与蕙林联合，nder等对50例银屑病患者用他扎罗汀和墓林联合方案治疗。结果联合治疗显效快，疗效高，但局部刺激作用增强。
7毒剧作用和不良反应
动物实验证实，他扎罗汀无致突变、致癌作用局部外用无致晴作用，但大剂量口服可致畸。他扎罗汀具有受体选择性，透皮吸收有限，体内代谢和清除快速，每日仅用1次，故副作用较少且小。
7.1局部不良反应:治疗2-4周时发生率高，呈剂量依赖性，主要为轻至中度的皮肤刺激作用，表现为烧灼、痰痒、刺痛和红斑，但无光毒、光变态反应和接触致敏作用。Wollina报道1例男性银屑病患者，合并糖尿病，日服甲氮蝶吟，外用0-1%他扎罗汀凝胶，原无皮损的外阴部，意外接触他扎罗汀后，引起局部皮炎后形成溃疡，停用他扎罗汀，经治疗溃疡愈合。其间，没有停用甲氮蝶岭，对溃疡的发展似无影响，故推测溃疡形成主要是由干他扎罗汀的局部刺激作用，因此，外用他扎罗汀时应注意对外阴的防护.
7.2系统不良反应:和口服维甲酸不同，MALI对20100例患者外用0.05%或0.1%他扎罗汀授胶长达]年，未见系统不良反应.
8展望
新药他扎罗汀的基础和临床研究向人们展示了喜人的前景，提出了任务，指明了方向。对于临床医生，今后有待于开拓新的适应症，新的联合方案(包括和系统疗法联合).进一步通过临床应用对疾病(如银屑病)的发病机理进行探讨。对于药学工作者，应努力开发更多的受休或功能选择性维甲酸，以此促进皮肤病学、肿瘤学、糖尿病等疾病的研究取得更大的进展。