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艾斯能和高压氧治疗老年期痴呆的临床疗效

2009-11-09 13:27:11 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：50 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】目的探讨艾斯能和高压氧单独或联合治疗老年期痴呆的临床疗效，及艾斯能对患者血浆转化生长因子β（TGFβ）、胰岛素样生长因子1（IGF1）及细胞间黏附分子1（ICAM1）的影响。方法 ...

【摘要】
目的探讨艾斯能和高压氧单独或联合治疗老年期痴呆的临床疗效，及艾斯能对患者血浆转化生长因子β（TGFβ）、胰岛素样生长因子1（IGF1）及细胞间黏附分子1（ICAM1）的影响。方法将172例Αlzheimer病（AD）、202例血管性痴呆（VD）患者随机分为艾斯能组、高压氧组、联合治疗组和吡拉西坦组，比较治疗前后各组患者的简易精神状态检查量表（MMSE）评分。艾斯能组在治疗前后监测血中TGFβ、ICAM1及IGF1水平。结果治疗后AD和VD组中艾斯能组、高压氧组、联合治疗组MMSE评分均有极显著改善（均P<001）；并极显著优于吡拉西坦组（均P<001），联合治疗组优于艾斯能组和高压氧组（P<005~001），艾斯能组优于高压氧组（均P<005）；艾斯能组在治疗后血TGFβ和IGF1水平显著上升，ICAM1水平显著下降（均P<001）。结论艾斯能治疗可明显改善AD与VD患者的MMSE评分；提高TGFβ和IGF1水平，降低ICAM1水平；与高压氧联合应用可提高其疗效，其中艾斯能疗效优于高压氧单用。

【关键词】艾斯能；高压氧；老年期痴呆；

Clinical effect of Exelon and the high pressure oxygen uniting to treat the elderly dementia and influence of Exelon on plasma TGFβ， IGF1 and ICAM1 in patients with elderly dementia TIAN Guoping，XU Bing, WU Lihua，et al.

The First Peoples Hospital of Shenyang，Shenyang 110041,China

Abstract：Objective To investigate the clinical effect of Exelon and the high pressure oxygen uniting to treat the oldage period of dementia and influence of Exelon on plasma transforming growth factor β(TGFβ), insulinlike growth factor 1(IGF1）and intercellular adhesion molecule1(ICAM1) in patients with elderly dementia.Methods 172 cases with Αlzheimers diseases (AD) and 202 cases with vascular dementia (VD) were randomly divided into Exelon group, high pressure oxygen group, uniting group (taking Exelon and doing the high pressure oxygen together） and piracetam group. The MMSE scores were graded before and after treatment. TGFβ, IGF1 and ICAM1 were detected in Exelon group before and after treatment.Results MMSE scores had improved in Exelon group, high pressure oxygen group and uniting group after the treatment in AD group and VD group (all P<001);MMSE scores of Exelon group, high pressure oxygen group and uniting group had improved than that of in piracetam group (all P<001)；MMSE score of uniting group was more improvement than that of Exelon group and high pressure oxygen group (P<005~001),while MMSE score of Exelon group was more improvement than that of high pressure oxygen group (all P<005). There were TGFβ，IGF1 increasing and ICAM1 decreasing after Exelon treatment (all P<001).Conclusions Exelon is of great benefit to MMSE score improvement of AD and VD patients， combined with high pressure oxygen treatment enhancing curative effect. Exelon can also increase TGFβ， IGF1 and decrease ICAM1 in patients with dementia, which can be useful for controlling and recovering patients from dementia.

Key words：Exelon；the high pressure oxygen；elderly dementia；TGFβ；IGF1； ICAM1

老年期痴呆(ED)按病因可分为：Alzheimer病(ΑD)和血管性痴呆(VD) 。随着人口老龄化,AD和VD患病率逐渐上升，严重威胁老年人的生存质量。本研究旨在探讨艾斯能和高压氧对ΑD和VD患者的临床疗效，并观察两者在用艾斯能治疗前后血浆中转化生长因子β（TGFβ）、胰岛素样生长因子1（IGF1）及细胞间黏附分子1（ICAM1）的变化。

1 对象与方法

1.1 对象（1）ΑD组:172例，均符合第四次修订的美国精神障碍诊断与统计手册（DSMⅣ）和美国国立神经病及卒中研究所制定的AD诊断标准（NINCDS/ADRDA），随机分为4组，①艾斯能组：42例，男30例，女12例；年龄55～82岁，平均（72.6±9.1）岁。②高压氧组：36例，男26例，女10例；年龄58～78岁，平均（73.4±9.5）岁。③联合治疗组（艾斯能＋高压氧治疗）：50例，男39例，女11例；年龄57～80岁，平均（71.8±8.9）岁。④吡拉西坦组：44例，男35例，女9例；年龄52～83岁，平均（74.2±9.9）岁。（2）VD组：202例，均符合DSMⅣ和NINCDS/ADRDA制定的VD诊断标准，随机分为4组，①艾斯能组：48例，男34例，女14例；年龄49~76岁，平均（65.6±80）岁。②高压氧组：51例，男35例，女16例；年龄48~76岁，平均（64.4±7.9）岁。③联合治疗组（艾斯能＋高压氧治疗）：55例，男36例，女19例；年龄52～75岁，平均（66.1±8.1）岁。④吡拉西坦组：48例，男36例，女12例；年龄51～74岁，平均（63.2±7.8）岁。用Hachinski缺血积分鉴别AD和VD。

1.2 方法

1.2.1 给药方法
（1）艾斯能（重酒石酸卡巴拉汀）胶囊（由诺华公司提供）。起始剂量为1.5 mg每日2次，早饭和晚饭时口服；患者服药至少4周后，若无不可耐受的不良反应，则增至3 mg，每日2次，用药时间为16周，每4周随访1次。在试验的任何时候都可以减药，若无不良反应可以继续增加剂量，根据患者的耐受情况确定加量、减量或原剂量不变。如患者不能耐受艾斯能1.5 mg每日2次，则需停药。每个患者都需要把剂量个体化地调整至最佳耐受剂量。
（2）吡拉西坦片剂，800 mg口服，每日3次。

1.2.2 高压氧治疗高压氧组每日高压氧治疗2 h，60 d为1个疗程。联合治疗组在高压氧治疗的同时服用艾斯能，服药方法及行高压氧治疗的方法同上。

1.2.3 TGFβ、ICAM1和IGF1检测艾斯能组在治疗前1 d和治疗结束后第2 d清晨抽取空腹静脉血3 ml。TGFβ和ICAM1检测采用酶联免疫吸附法（ELISA）,试剂盒购自法国Acoumter公司。IGF1检测采用双抗体夹心ELISA法，IGF1检测试剂盒由美国Genzyme公司生产。

1.2.4 观察指标采用简易精神状态量表（MMSE）对入组者的认知功能（时间、地点定向力，计算力，记忆力，语言能力，视空间和运用功能）进行测查。治疗开始及治疗16周末时（或提前终止试验时）各测查1次。

1.2.5 统计学方法计量数据用均数±标准差(±s)表示，数据处理用方差分析、t检验。

2 结果

2.1 各组治疗前后MMSE评分比较 AD和VD患者中艾斯能组、高压氧组和联合治疗组治疗后MMSE评分有极显著改善（均P<001），吡拉西坦组治疗后无改善（P>005）；艾斯能组、高压氧组、联合治疗组治疗后MMSE评分极显著高于吡拉西坦组（均P<001）；联合治疗组评分高于艾斯能组和高压氧组（P<005~001）；艾斯能组评分高于高压氧组（均P<001）；治疗后艾斯能组和联合治疗组MMSE评分改善AD组优于VD组（均P<001）；高压氧组和吡拉西坦组MMSE评分AD组和VD组的差异无显著性。见表1。

表1 AD组、VD组各亚组治疗前后MMSE评分比较（略）

　　
2.2 艾斯能组治疗后血中TGFβ1和IGF1含量明显上升，ICAM1含量明显下降（均P<001）。见表2。

表2 AD组、VD组艾斯能治疗前后血中TGFβ1，IGF1，ICAM1含量比较（略）

注：与治疗前比较*P<001
　
3 讨论

AD的病理改变主要累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能（Ach）神经通路。已知这些通路与注意力、记忆力、学习能力及其他认知功能有关。因此，改善大脑Ach神经通路的治疗已成为目前的临床研究热点之一。Ach神经与AD有密切的关系。AD患者脑中Ach浓度降低，以大脑皮质和海马区最为显著。故胆碱酯酶（AchE）抑制剂可针对AD的发病机制，直接抑制脑中的AchE，提高Ach含量。AchE抑制剂是治疗AD的首选药物。人脑中AchE有2个亚型：G1和G4，AD患者脑中G1含量占明显优势。艾斯能是一种氨基甲酸类脑选择性AchE抑制剂。其血浆蛋白结合力较弱，容易通过血脑屏障；并且具有高度的脑选择性［1］。它不但能选择性作用于AD患者最容易受累的大脑皮质和海马区域，而且还能优先抑制AD患者脑中的AChE的优势亚型——G1。艾斯能可在AD整个病程中维持有效的Ach作用，其疗效可持续2年以上，不但改善AD的症状，而且能对AD患者的大脑提供持续的神经保护。实验研究［2］也证实了艾斯能通过抑制AchE、提高脑组织中Ach的浓度来改善慢性低灌注造成的大鼠认知功能损害。VD的轻~中度认知功能障碍是由于缺血导致胆碱递质在脑内的浓度减低,引起相应的神经元功能缺陷［3］。过去VD的治疗主要集中在减少其危险因素,未把神经递质水平Ach缺陷作为治疗靶点［4］。本研究采用了随机、药物对照的方法,经16周的治疗,综合各种评估指标发现艾斯能能显著改善VD患者的认知功能,且其疗效优于吡拉西坦。本研究通过对AD与VD两组ED患者给予艾斯能、高压氧及二者联合治疗的观察，发现无论是何种原因的痴呆，予以上治疗后其MMSE评分均较治疗前明显改善，且均优于吡拉西坦对照组，联合治疗组又优于单纯艾斯能组和高压氧治疗组，艾斯能组又高于高压氧组；提示艾斯能组对VD疗效肯定。另外艾斯能治疗后，在MMSE评分的提高上AD组优于VD组。这可能是由于艾斯能改善AD是从其机制上直接改善，而对VD是间接作用（由于缺血导致胆碱递质在脑内的浓度减低）。目前认为高压氧治疗痴呆主要通过增加血氧含量提高脑组织的氧分压，促进可逆性缺氧脑细胞的功能恢复。高压氧通过降低红细胞比积，增加红细胞的柔顺性，减少红细胞、血小板的聚集性，使血黏度降低。这种对微循环的改善将有预防和治疗痴呆的作用［5］。陈春富等［6］观察发现高压氧能减轻缺血再灌注脑损伤，从而减轻氧自由基对脑组织缺血再灌注的损伤，并改善临床症状。高压氧能调节血管内皮生长因子（VEGF）分泌，有利于受损的血管壁内皮的修复，从而改善血管的舒缩功能。高压氧对痴呆的治疗作用是多方面的，临床与实验研究表明能显著改善痴呆的临床症状及病理生理的损害。本研究结果显示艾斯能和高压氧联合治疗组优于单独服用艾斯能和单独行高压氧治疗组，表明艾斯能和高压氧联合对于痴呆的治疗具有协同作用，这可能是由于它们针对AD与VD的不同病理基础而起的作用也不同。TGFβ作为抗炎因子,其通过稳定细胞内Ca2+浓度、拮抗兴奋性氨基酸神经毒性、抗氧化、抗细胞凋亡及促血管增生作用,减轻脑缺血损伤［7，8］。IGF1可作为内源性神经营养和抗凋亡因子直接作用于细胞,提高神经元的存活,抑制其凋亡;其在体内能被酸性蛋白酶降解成一种末端三肽(甘氨酸脯氨酸谷氨酸),后者能作用于N甲基D天冬氨酸(NMDA)受体,降低胆碱能及γ氨基丁酸(GABA)能神经元的缺失程度,保护被兴奋性毒性物质损伤的神经元;还可通过降低血管阻力、减少氧自由基的生成,以减轻神经元的损伤。IGF1水平下降可能是AD患者认知功能损害加重的原因之一。炎症细胞附着于血管内皮细胞是脑损伤后的继发性炎症反应的关键环节，黏附反应发生后能促使血栓素、内皮素和前列腺素的释放，改变血脑屏障的通透性，促使脑缺血性损伤加重［8］。这一黏附反应依赖于黏附分子表达的上调。本研究AD与VD两组患者通过艾斯能治疗前后对血中TGFβ、IGF1及ICAM1水平的检测，发现服用艾斯能后两组的TGFβ及IGF1水平明显上升，ICAM1水平明显下降，从而显示艾斯能上调TGFβ与IGF1的水平，抑制ICAM1的表达而对痴呆患者起到脑保护作用。

【参考文献】
［1］王荫华，陈清棠.艾斯能治疗中国轻、中度阿尔茨海默病患者的有效性及安全性的多中心临床研究［J］.中华神经科杂志，2001，34：210.

［2］孙麓,黄敬,梅元武.艾斯能对慢性低灌注大鼠认知功能的影响［Ｊ］.临床神经病学杂志,2005,18:207.

［3］Erkinjuntti T,Romang G,Gauthier S,et al.Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment［J］.Stroke,2004,35:1010.

［4］Meyer JS,Chowdhury MH,Xu G,et al.Donepezil treatment of vascular dementia ［J］.Ann NY Acad Sci,2002,977:482.

［5］许丹芸.脑缺血及血管性痴呆形成过程中一氧化氮机制的实验研究［J］.中华老年医学杂志，2003，12：542.

［6］陈春富.高压氧对皮质下动脉硬化性脑病的疗效观察［J］.中华航海医学杂志，2002，5：229.

［7］Krupinski J,Kumar P,Kumar S,et al.Increased expression of TGFβ1 in brain tissue after ischemic stroke in humans［J］.Stroke,1996,27:852.

　　［8］Sporn MB,Roberts AB.Transforming growthfactorbeta:recent progress and new challenges［J］.J Cell Biol,1992,119:1017.

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本文引用地址： http://www.referencepreparation.com/article/2009/1109/15744.html

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