2009年10月厦门召开的中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）会议期间，多位肿瘤专家就以贝伐单抗为代表的抗肿瘤血管生成靶向治疗在结直肠癌、乳腺癌及非小细胞肺癌等实体瘤中的应用现状及前景进行了深入探讨.

   抗VEGF药物治疗结肠癌:欣喜与探讨
   血管生成在肿瘤生长和转移中扮演着关键角色。血管内皮细胞生长因子（VEGF）是重要的促血管生成因子，广泛分布于脑、肾、肝等多种正常组织和肿瘤组织中。VEGF 通过与其三种受体（VEGFR）的结合，在调控血管及淋巴管内皮细胞功能方面发挥重要作用。因此，目前许多研究都聚焦于阻断VEGFR信号通路，以达到阻断肿瘤血管生长的目的。FDA批准的抗血管生成药物有贝伐单抗、舒尼替尼和索拉非尼，目前另有多种抗血管生成药物已进入Ⅲ期临床研究阶段。

   美国杜克大学医学中心赫伯特·赫维茨（Herbert Hurwitz）教授应邀在CSCO 2009年会上就抗VEGF药物贝伐单抗在转移性结直肠癌（mCRC）领域的应用进行了深入剖析。

   抗VEGF制剂的有效性

   在FDA批准的三种抗VEGF制剂中，贝伐单抗是佼佼者，拥有更多的肿瘤治疗适应证和循证证据。

   在mCRC治疗领域，贝伐单抗的安全性和有效性已被众多临床研究所证实。在化疗药物的基础上联合贝伐单抗，无论是一线还是二线治疗，患者的总生存期（OS）均较单纯化疗组显著提高。

   2004年发表在《新英格兰医学杂志》上的一线治疗研究AVF2107g中，813例先前未接受过治疗的mCRC患者分别接受5-FU/LV+伊立替康（IFL）联合安慰剂或贝伐单抗治疗。结果显示，与IFL方案+安慰剂相比，IFL+贝伐单抗组中位无进展生存期（PFS，10.6个月对6.2个月）和中位OS（20.3个月对15.6个月）显著延长，缓解率（RR,44.8%对34.8%）显著提高。在另一项一线治疗研究NO 16966中，XELOX/FOLFOX+贝伐单抗治疗与单纯化疗组相比，患者的PFS显著延长。这些结果充分证实了贝伐单抗一线治疗mCRC的显著优势。

   贝伐单抗用于mCRC二线治疗亦有相似获益。ECOG 3200研究中，贝伐单抗联合FOLFOX4方案的中位PFS（7.3个月对4.7个月）和中位OS（12.9个月对10.8个月）均优于仅用FOLFOX4治疗。

   贝伐单抗相关不良反应为动脉血栓、出血、胃肠道穿孔、高血压、蛋白尿及伤口愈合延迟，但其发生率均较低，很少需要中止贝伐单抗治疗。其中胃肠道穿孔发生率为1.0%~3.7%，这可能与胃肠道肿瘤组织坏死、原发灶为溃疡型肿瘤以及炎症反应相关；动脉血栓发生率在使用贝伐单抗及单纯化疗组分别为4.4%对1.9%，经大样本分析，影响其发生的高危因素为年龄>65岁及既往动脉血栓病史。贝伐单抗治疗组的高血压发生率高于安慰剂组，但可有效控制，易于处理。

   KRAS 状态是否影响贝伐单抗的疗效？

   抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体的疗效具有选择性，只有KRAS野生型mCRC患者才可从此类药物治疗中获益。贝伐单抗则不同，其疗效并不受KRAS基因状态的影响。当其与IFL联合用于mCRC一线治疗时，无论患者KRAS、BRAF、p53基因是否突变，均可为患者带来生存益处。AVF2107g研究表明，对于KRAS野生型患者，贝伐单抗+IFL与IFL+安慰剂相比可使中位PFS和OS分别延长6.1个月和10个月以上；而在KRAS突变型患者中，贝伐单抗+IFL仍能使中位PFS及中位OS分别延长3.8个月和6.3个月（图1）。

   抗VEGF治疗中的问题探讨

   Hurwitz教授在会上也探讨了抗VEGF药物在mCRC治疗领域中尚待阐明的若干问题。

   探讨1：并非抗VEGF治疗均能使mCRC患者获益

   小分子抗血管生成药物Vatalanib治疗mCRC的研究显示，该药并未给患者带来生存益处。另一项比较FOLFIRI±舒尼替尼一线治疗mCRC的研究（SUN1122）亦因舒尼替尼无法改善患者PFS而提前终止。

   探讨2：贝伐单抗与抗EGFR联合未带来额外获益

   PACCE研究比较一线化疗+贝伐单抗联合或不联合帕尼单抗（抗EGFR抗体） 一线治疗mCRC的疗效，结果令人失望，联合帕尼单抗组的中位PFS并未显示出优势（9个月 对10.5个月）。

   CAIRO-2研究比较了一线化疗+贝伐单抗联合或不联合西妥昔单抗治疗mCRC的疗效，研究结果显示，联合西妥昔单抗组PFS反而较短，两组的OS无显著差异。这可能与贝伐单抗与西妥昔单抗联合应用的相关毒副反应较大，使患者生活质量下降，从而延迟给药、降低剂量强度及减少给药周期有关；也可能与靶向EGFR药物对其下游信号的抑制影响了化疗药物及贝伐单抗对其靶点的作用有关。

   探讨3：贝伐单抗的疗效是否有预测因子？

   如前所述，KRAS突变状态对mCRC患者从贝伐单抗治疗中获益没有影响。研究提示，基线VEGF血浆水平不能预测贝伐单抗治疗mCRC的疗效，因此以分子标志物筛选患者接受贝伐单抗治疗的时机尚不成熟。鉴于已知临床和分子标志物特征均不影响贝伐单抗为患者带来生存获益，目前可认为贝伐单抗对无禁忌证的绝大部分mCRC患者均是适用的选择。

   抗血管生成药物：指引肿瘤治疗新方向

   美国加利福尼亚大学旧金山分校 唐纳德·麦克唐纳（Donald McDonald）

   肿瘤学界于20世纪70年代即提出了抗血管生成的治疗理论，认为抑制肿瘤新生血管可限制肿瘤获取营养物质，从而遏制其生长，然而这理论长期停留在假说阶段。20世纪90年代，随着分子生物学的发展，肿瘤学界认识到血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤血管生成过程中具有重要作用，并研发了拮抗VEGF的单克隆抗体和抑制其受体信号传导的小分子靶向药物。2004年发表在《新英格兰医学杂志》上的研究证实，贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌可带来显著的生存优势，这标志着抗血管生成理论终于由假说变为现实，进而走向临床。

   随着研究的进展，肿瘤学界对血管生成抑制剂的认识已超越了过去“切断肿瘤营养”的层次，逐步发现贝伐单抗还可使肿瘤血管在形态和功能方面向正常化方向发展，并调控肿瘤微环境实现对其生长的抑制。

   贝伐单抗的不良反应与VEGF正常生理作用被阻断有关，通常较轻微。与细胞毒药物不同，其不良反应主要表现为高血压、蛋白尿、创伤愈合延迟等，而无血液学不良反应，无累积毒性并容易恢复，停药后不良反应可很快消失。

   在上述理论的指引下，贝伐单抗等抗血管生成药物在多种实体肿瘤领域均显示出卓越的治疗价值，并成为指引肿瘤治疗学发展的新方向之一。

   贝伐单抗联合化疗：构筑晚期非鳞癌NSCLC一线治疗的新基石

   英国曼彻斯特克里斯蒂医院 尼古拉斯·撒切尔（Nicholas Thatcher）

   抗血管生成药物近年来日益受到肿瘤学界的重视，此类药物通过阻断VEGF等促血管生成因子的信号传导发挥抗肿瘤作用，在应用短期内可促使肿瘤血管消退并使之正常化，持续应用还可抑制肿瘤生成新的血管。在抗血管生成药物中，贝伐单抗联合化疗用于晚期非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗已取得了巨大的成功。

   ECOG 4599与AVAiL：奠定贝伐单抗一线治疗地位

   在具有划时代意义的Ⅲ期随机对照研究ECOG 4599中，贝伐单抗与紫杉醇+卡铂（PC）联合，将晚期非鳞癌NSCLC患者的OS从单纯PC化疗的10.3个月延长至12.3个月，腺癌患者的OS更是可达14.2个月（图2），突破了晚期NSCLC含铂一线化疗的疗效瓶颈。该研究中，联合贝伐单抗使中位PFS期由4.5个月延长至6.2个月（P<0.001），RR由15%提高至35%，1年和2年生存率分别提高至51%和23%。

   在另一项随机Ⅲ期临床研究AVAiL中，吉西他滨+顺铂化疗联合不同剂量的贝伐单抗后，晚期非鳞癌NSCLC患者的疗效均有显著改善，其中高剂量和低剂量贝伐单抗组将RR从安慰剂组的20%提高至30%和34%（P均<0.05），并将PFS分别从对照组的6.1个月提高至6.5和6.7个月。亚组分析显示，亚裔患者接受贝伐单抗联合治疗后疾病进展风险的降幅似有大于白种人的趋势。

    在ECOG 4599和AVAiL研究中，贝伐单抗治疗晚期NSCLC的不良反应主要为高血压和蛋白尿，但这些不良反应可管理，并不需要永久停止贝伐单抗应用。在ECOG 4599研究中，由于严格选择非鳞癌患者和最低基线的咯血患者入组，该研究的肺出血发生率降低至1.9%，而在AVAiL研究中，入组时进一步排除了肿瘤临近或侵犯大血管的患者，该研究的3级以上肺出血发生率控制在1.5%以下。由此可见，对晚期NSCLC患者进行按病理类型和临床特征进行选择，可有效保障贝伐单抗治疗的安全性。

   SAiL研究：贝伐单抗接受多样化临床环境的检验

   大型Ⅳ期多中心开放式研究SAiL旨在检验贝伐单抗在更接近临床现实的环境中能否带来可重复的治疗优势，允许体力状态（PS）评分为2、有脑转移、预防性应用抗凝剂的患者入组，应用的一线化疗涵盖了含铂与非铂双药、单药及三药等多种方案。该研究目前公布的数据显示，贝伐单抗无论与哪一类化疗方案联合治疗晚期NSCLC均有优异的疗效，患者总体至疾病进展时间（TTP）和OS的初步结果分别为7.8个月和15.3个月，疾病控制率（DCR）可达88.7%。进一步分层分析显示，老年亚组（年龄65岁以上）患者应用贝伐单抗的TTP和OS分别达到了8.3个月和15.3个月，与65岁以下患者的相应数据基本一致，表明老年患者应用贝伐单抗同样安全有效。

   安全性分析显示，贝伐单抗治疗相关不良反应大多为1～2级，多数3级以上不良反应发生率在2%以下。3级以上的肺出血发生率在SAiL研究中仅为0.2%，与NSCLC患者发生肺出血的基线风险接近。由此可见，在筛除高危患者后，出血风险已基本不构成贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC患者的障碍。

    在新的道路上快步前进

    在近年来多项临床研究中，维持治疗等创新性新治疗模式联合贝伐单抗后亦取得了长足的进展。例如非鳞癌患者接受卡铂+培美曲塞+贝伐单抗一线治疗后，对未发生疾病进展的患者采用培美曲塞+贝伐单抗维持治疗，患者的PFS和中位OS可分别达到7.8个月和14.1个月。Ⅲ期研究ATLAS中，一线化疗后未进展的非鳞癌患者接受贝伐单抗+厄洛替尼维持治疗可在贝伐单抗基础上进一步延迟疾病进展。这些最新研究结果在模式日趋多样化的NSCLC治疗领域显示出贝伐单抗具有广泛的适用性，为晚期非鳞癌患者带来更长久的生存希望。

    贝伐单抗：明显提高晚期乳腺癌一线治疗的疗效

    中山大学肿瘤防治中心 管忠震

    血管生成是乳腺癌发生转移的起始事件，血管内皮生长因子（VEGF）是介导血管生成的主要信号分子，可刺激血管内皮细胞的增生和迁徙、抑制其凋亡而促进血管生成。人源化单克隆抗体贝伐单抗可与VEGF特异性结合，从而阻断其促血管生成作用。来自法国居里研究所肿瘤内科的著名乳腺癌专家维罗尼卡·迪耶拉斯（Véronique Diéras）应邀出席了2009年CSCO年会，并就贝伐单抗治疗乳腺癌的研究现状和展望作了精彩报告。在此将其报告主要内容与同道分享。

    贝伐单抗联合化疗较传统化疗提高RR及PFS，成为MBC一线治疗的新选择

    2007年发表于《新英格兰医学杂志》的ECOG 2100研究纳入722例转移性乳腺癌（MBC）患者，随机接受紫杉醇单药或联合贝伐单抗一线化疗，结果证实联合贝伐单抗组的RR（36.9%对21.2% ，P<0.001）显著提高，PFS（11.8个月对5.9个月，P＜0.001）显著延长，OS亦稍延长，但未达显著差异（26.7 个月对25.2个月，P=0.16）。

    AVADO研究随机使用多西他赛联合不同剂量贝伐单抗（7.5 mg/kg和15 mg/kg）或安慰剂进行一线治疗。中位随访25个月的最新数据于2009年发表，证实多西他赛加用不同剂量贝伐单抗后，患者的PFS均较安慰剂组显著延长（低剂量和高剂量组PFS分别为9.0和10.0个月，对照组8.0个月，均有统计学差异P<0.05）。联合贝伐单抗组的1年生存率（低、高剂量组分别为78%和83%）亦较对照组73%有所提高。中位OS无显著差异。分层分析显示，无论患者的年龄和激素受体状态如何、是否接受过紫杉类辅助治疗，联合贝伐单抗后均有延缓疾病进展的获益。

    RIBBON-1研究共纳入1237例人表皮生长因子受体2（HER2）阴性MBC初治患者，于2009年ASCO年会上公布的中期结果显示，无论患者接受蒽环/紫杉类或是卡培他滨作为一线治疗方案，加用贝伐单抗后患者的PFS均较安慰剂对照组显著延长，并且这种获益不受转移病灶数目和辅助化疗史的影响。RIBBON-1试验证实了贝伐单抗联合非紫杉类方案同样能显著提高RR和延长PFS。

    安全性方面，不同一线化疗方案联合贝伐单抗后血液学毒性并未显著增加，而与贝伐单抗相关的3级以上不良反应发生率除高血压外发生率均小于6%，RIBBON-1研究进一步证实贝伐单抗联合蒽环类药物亦不会额外增加心脏毒性。这些数据说明，贝伐单抗在MBC一线治疗中具有较好的安全性。

    RIBBON-1连同之前的E2100和AVADO，三项大型Ⅲ期研究结果一致证明，无论贝伐单抗与何种化疗药物联合一线治疗MBC，均能显著提高RR并延长PFS（表），疾病进展风险均有大幅度的降低，且安全性良好。贝伐单抗联合化疗方案超越了传统化疗方案的疗效，成为MBC一线治疗的新选择。美国FDA已批准贝伐单抗用于晚期乳腺癌的治疗。

    展望未来：思索与挑战

    Diéras教授指出，上述三项大型临床研究证实了贝伐单抗的治疗价值，但作为首个批准用于治疗MBC的抗血管生成药物，还有许多热点问题仍在进行深入地探索。

    在三项大型研究中，贝伐单抗治疗组的PFS均有明显延长，但OS与对照组均无显著差异，其原因须进一步深入研究，包括更高级别循证医学证据荟萃分析的结果。

    关于化疗方案的选择，目前三项研究显示，贝伐单抗与紫杉醇、多西他赛、蒽环类、卡培他滨联合均可获益，且HR相似。目前无直接针对不同化疗方案与贝伐单抗联合疗效差异的比较。但不同化疗药物的作用机制是否影响贝伐单抗联合用药的协同作用，不同化疗方案联合贝伐单抗的疗程应多长，疾病进展（PD）后如继续使用贝伐单抗维持治疗是否有可能使生存获益，以及少数报告观察到停用贝伐单抗后的疾病反弹现象等，均有待进一步研究。

    是否有分子标志可用于患者的选择？一项研究提示VEGF基因多态性可能会影响患者的获益，某些基因类型的患者可能会获得更佳的疗效。这方面的深入研究和进展值得期待。

    对于贝伐单抗与其他靶向药物的关系，目前正在进行贝伐单抗联合曲妥珠单抗的研究，其中有用于HER2阳性MBC的AVAREL研究，用于HER2阳性辅助治疗的BETH研究及用于炎性乳腺癌的BEVERLY研究。此外，贝伐单抗联合内分泌治疗的相关试验也正在进行中。

    上述抗血管生成药物停药时机、抗血管生成治疗预测因子，耐药及疗效反弹等一系列热点问题，相关的研究正在积极进行中。这些研究的进展和结果值得关注。

    小结

     血管生成是乳腺癌疾病进展的重要始动事件，拮抗VEGF可抑制血管新生和肿瘤生长；

     ECOG 2100、AVADO、RIBBON-1三项大型临床研究一致证实贝伐单抗联合化疗方案突破并超越了传统方案的疗效，且安全性良好，从而成为MBC一线治疗的新选择，