当前位置：药品说明书与价格首页 >> 肝病 >> 肝纤维化 >> 药物治疗综述 >> 中医药治疗肝纤维化和肝硬化的临床实践

中医药治疗肝纤维化和肝硬化的临床实践

2009-11-21 23:02:17 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：39 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 我国是肝病高发地区，仅慢性乙型肝炎患者就达3000多万人，绝大多数患者伴有肝纤维化。如未接受适当治疗，20%以上的慢性乙型肝炎患者可发展为肝硬化。范慧敏等对219例HBsAg阳性且血清ALT持续正常6个月以上 ...

我国是肝病高发地区，仅慢性乙型肝炎患者就达3000多万人，绝大多数患者伴有肝纤维化。如未接受适当治疗，20%以上的慢性乙型肝炎患者可发展为肝硬化。范慧敏等对219例HBsAg阳性且血清ALT持续正常6个月以上的HBV携带者进行了肝组织病理学检查，结果纤维化程度在2期以上者占41.5%，其中有8.6%炎症或纤维化程度在3级（期）以上。作者指出：这些携带者中“病变已发展至较重者近9%，如果以1.2亿作为基数来计算，其严重性不言而喻”。除了慢性乙型肝炎以外，我国还有相当数量的慢性丙型肝炎、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎、慢性血吸虫病以及一些代谢性或先天性的慢性肝病，这些疾病的患者，都可能通过肝纤维化发展成肝硬化。

有关慢性肝病须重视肝纤维化治疗的最精辟论述，当代肝脏病学奠基人Hans Popper教授20多年前说过的至理名言：“谁能阻止或延缓肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病”。抑制、阻断或逆转肝纤维化，可使肝硬化进展延缓、停止发展甚至有所减轻。遗憾的是，近30年来，西方发达国家对肝纤维化和肝硬化的发病机制研究虽很深，但在肝纤维化的治疗方面成果却不多。人们在热衷于抗病毒等病因学治疗的同时，又或多或少忽视了抗肝纤维化。Roberts等分析了1968-1999年英文文献，西方肝硬化的死亡率居高不下。

我国肝病研究者经过不懈的努力，使得中医药抗肝纤维化的优势逐渐显示出来。维普网显示2004年1月-2007年5月国内公开发表的关于肝纤维化的论文1960篇，其中涉及中医药内容的为513篇，涉及肝纤维化临床治疗研究的文献仅占1960篇中26%左右。在这些有关临床治疗研究的文献中，约30%的文章是纯用西药治疗，如干扰素γ、抗病毒药物、胸腺肽、秋水仙碱等，而大多数论文（约70％）是使用经典的或自拟的中药复方（如大黄虫丸、乌鸡白凤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、复方861等）、单味中药（如丹参、黄芪、当归、三七、冬虫夏草等）、提取的中药成分（如丹参酚酸B盐、苦参素、姜黄素、川芎嗪、甘草甜素等）或中药与西药合用治疗肝纤维化，已证实具有相当的疗效，可见中医药在我国抗肝纤维化研究领域已占据重要地位。尽管目前我国中医药抗肝纤维化的研究轰轰烈烈，但在研究深度上并未走出多远。突出的问题是临床研究中多中心的随机双盲对照研究不多，基础研究中对药物的作用机制研究不深。

我们研究所研制的扶正化瘀胶囊（原名：肝平胶囊，扶正化瘀方、319方），由6味中药组成，方中丹参活血祛瘀为君药；冬虫夏草补虚损、益精气，桃仁助丹参活血化瘀，共为臣药；松黄益气润燥，七叶胆清热解毒，同为佐药；五味子味酸为引经使药。该药针对肝纤维化正虚血瘀的基本病机而设，临床疗效显著，作用机制明确，是国家“八五”科技攻关的成果，受国家发明专利的保护，已经获得国家中药Ⅲ类新药证书，相关研究荣获2003年国家科技进步奖二等奖。我们从改善肝功能、改善血清肝纤维化指标、改善肝脏病理变化、调节免疫功能、对氨基酸平衡代谢的影响、对内分泌激素的调节作用、降低门静脉压力等七个方面观察研究了该药临床治疗肝纤维化和肝硬化的疗效。同时从保护肝细胞、抗脂质过氧化、抑制肝星状细胞增殖、促进活化肝星状细胞凋亡、抑制促肝纤维化细胞因子、抑制胶原合成与分泌、促进胶原降解等七个方面较为系统地揭示了该方抗肝纤维化的作用机制，从而增强了临床疗效的可信度。

1. 扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察：

采用多中心、随机、双盲、平行对照方法治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者24周（扶正化瘀胶囊试验组110例，和络舒肝胶囊对照组106例）。结果显示：两组治疗后血清白蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶均显著改善。试验组对γ-谷氨酰转肽酶、白蛋白、球蛋白、ALT、总胆红素及直接胆红素的治疗作用均显著优于对照组；试验组治疗后血清中透明质酸、Ⅳ型胶原、Ⅲ型前胶原与层黏蛋白含量较治疗前均显著下降，前三项指标与治疗前的差值均显著大于对照组。对其中93例患者作了治疗前后肝活组织检查，结果表明，试验组（50例）纤维化分期均值较治疗前显著下降（2.33与1.80，P<0.01），其改善率与对照组比较差异有统计学意义（52%与23%，P<0.01）。试验组的肝组织炎症活动度（G）治疗后也显著下降，优于和络舒肝胶囊对照组（48%与21%，P<0.05）。治疗后试验组显效率较和络舒肝胶囊对照组明显上升（73%与27%, P<0.01）。

2. 扶正化瘀胶囊治疗肝硬化预防食管静脉曲张破裂出血的临床观察：

在五家医院选择肝硬化伴有不同程度食管静脉曲张的患者，开展多中心随机对照临床试验。181例患者随机分组，分别用扶正化瘀胶囊、安慰剂、普奈络尔或扶正化瘀胶囊联用普奈络尔治疗2年，观察这些患者在治疗期间食管静脉曲张破裂出血的发生率、生存率与对照组之间的差异；观察扶正化瘀胶囊治疗前后患者血清生化和门静脉系统血流状况等指标的改变。结果显示：食管静脉轻度曲张患者治疗观察期间，安慰剂组累计不出血概率为77%，扶正化瘀胶囊组为96%，两者相比, 差异有统计学意义（P<0.05）；扶正化瘀胶囊对乏力、口干苦、目糊和齿鼻衄等证候的临床疗效明显优于安慰剂；扶正化瘀胶囊组有15例患者随访2年结束后复查了胃镜，其中8例食管静脉已无曲张、5例无变化、2例曲张程度加重为中度，无曲张的累计概率为64%，而对照组复查胃镜的9例中，食管静脉无曲张者仅1例、3例无变化、5例加重，无曲张的累计概率为12%，两组间差异有统计学意义（P<0.05）；经治后扶正化瘀胶囊组患者血清总胆红素在治疗6个月后下降，而在安慰剂组则呈升高的趋势。扶正化瘀胶囊组患者治后门静脉左、右支流速均加快，其差值和安慰剂组相比差异均有统计学意义（P<0.05）。

食管静脉中重度曲张但未出过血患者治疗期间，扶正化瘀胶囊组（30例）中有5例患者食管静脉曲张破裂出血，累计不出血的概率为76%，普奈洛尔组（30例）中有8例患者食管静脉曲张破裂出血，累计不出血的概率为57%，扶正化瘀胶囊组和普奈洛尔联用组（30例）只有3例患者食管静脉曲张破裂出血，累计不出血的概率为88%。扶正化瘀胶囊组和联用组的累计不出血的概率均高于普奈洛尔组（P<0.05和P<0.01），联用组的累计不出血的概率有高于扶正化瘀胶囊组的趋势，但两者差异无统计学意义。

肝硬化食管静脉中重度曲张曾出过血患者治疗期间，普奈洛尔组17例患者中有10例出现食管静脉曲张破裂出血，累计不出血概率为24%，未出血的中位时间为（8.0±2.6）个月；扶正化瘀胶囊和普奈洛尔联用组18例患者中7例出现食管静脉曲张破裂出血，累计不出血概率为45%，未出血的中位时间为（22±1.4）个月，两组差异有统计学意义（P<0.05）。

在所有肝硬化食管静脉中重度曲张患者中，扶正化瘀胶囊能减轻腹胀、胁痛、乏力和齿鼻衄等症状，疗效比普奈洛尔明显（P<0.05）；在治疗6个月和12个月后，扶正化瘀胶囊组和联用组的Child-Pugh分数下降幅度与普奈洛尔组相比，差异有统计学意义（P<0.05）；扶正化瘀胶囊组在治疗6个月后及联用组治疗12个月后，患者的血清白蛋白较治疗前明显增加（P<0.05），而普奈洛尔组则变化不明显；服用扶正化瘀胶囊后，扶正化瘀胶囊组和联用组患者的门静脉内径和左支内径均有缩小，而普奈洛尔组则有所增大，这两个指标治疗前后的差值与普奈洛尔组相比，差异有统计学意义(P<0.05）。

3. 以扶正化瘀胶囊为基础的综合治疗方案治疗乙型肝炎后肝硬化合并糖代谢异常的疗效观察。

将乙型肝炎后肝硬化合并糖代谢异常的患者随机分为对照组(68例)和治疗组（74例），分别采用扶正化瘀肝糖综合治疗方案和中医常规综合治疗方案治疗3个月，检测两组治疗前后空腹血糖，糖负荷后2h血糖，空腹胰岛素等指标，计算胰岛素抵抗指数，并记录治疗前后证候评分情况，通过统计分析，分别评定它们的中医证候疗效和糖代谢异常疗效。结果显示：治疗组治疗方案在证候总有效率（临床症状、体征有明显改善或消失，证候积分减少≥30%；81%与62%，P<0.05）方面显著优于对照组治疗方案，尤其在改善纳差、便溏、面色无华等证候表现上疗效更显著。治疗组治疗方案在糖代谢异常疗效（治后：空腹血糖＜8.3mmol/L，餐后2h血糖＜10.0mmol/L，或血糖较治疗前下降10%以上；85%与65%，P<0.01）方面也显著优于对照组治疗方案。认为扶正化瘀肝糖综合治疗方案具有改善乙型肝炎后肝硬化合并糖代谢异常患者证候和糖代谢异常的疗效。

扶正化瘀方的新剂型扶正化瘀片剂将在美国开展治疗慢性丙型肝炎的Ⅱ期临床试验，2006年底已获美国FDA批准，目前已进入实施阶段。

参考文献（略）