浙江大学医学院第一附属医院浙江杭州310003

 【摘要】 目的 评价胸腺肽a1对严重脓毒症患者的免疫调理作用。

方法44例患者随机分成治疗组与对照组，对照组常规治疗加安慰剂，治疗组常规治疗加胸腺肽a1，疗程为10d。结果 治疗组治疗后的CDl4+单核细胞人类白细胞抗原一DR(HLA-DR)水平明显升高，而CRP、APACHEⅡ评分及器官功能障碍的数量显著下降，28d死亡率亦显著下降。

 结论胸腺肽a1可提高严重脓毒症患者的免疫力，改善患者的预后。 脓毒症的发病机制相当复杂，不仅与炎症反，凝血功能紊乱、神经调节及内分泌调节有关，近年来的研究还证实，免疫功能紊乱在脓毒症发生、发展过程中具有重要作用。免疫功能的紊乱在脓毒症中并不是以往所认为的“过度炎症反应”，更多的是由于“过度免疫抑制”参与其中。德国学者Volk等证明，以CDl4单核细胞人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)<30％为阈值能够可靠地筛选出脓毒症免疫抑制改善的患者，对此类患者进行免疫刺激治疗能够有效逆转免疫抑制和改善预后。

但与此前大规模的抗炎治疗研究相比，迄今免疫刺激治疗研究的规模和深度十分有限，本研究评价胸腺肽al对脓毒症患者的免疫调理作用。
1资料与方法
1．1研究对象 进入本研究的患者需具备以下两个条件；
①符合2001年国际脓毒症定义会议制定的的脓毒症诊断标准；
②CDl4单核细胞HLA-DR<30％，2002-07-01-2004-05-25本院重症监护室收治的符合上述两个条件的脓毒症患者44例，其中男34例，女lo例，年龄12-90岁，平均61．2l±21．13岁。
1．2分组及治疗方法 以入院次序按照随机数字的奇偶性均分成胸腺肽a1治疗组和对照组，每组各22例。两组患者性别、年龄及入院时APSCHEⅡ评分情况均无显著差异，两组患者均给予针对原发病的治疗以及充分的抗感染、营养、对症支持治疗。治疗组在入院时即给予胸腺肽a1 1．6mg，皮下注射，1次／d，疗程10d。对照组在相同的时间给予同等量的生理盐水作为安慰对照。
1．3观察指标 治疗前及治疗后(即治疗第8天)的HLA-DR，C-反应蛋白(cRP)，APACHEⅡ评分，器官功能障碍的个数及28d的死亡率。
1．4统计学方法 采用SPSS l0．0统计软件，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两组均数比较采用t检验；分类计数资料如28d死亡率以百分数表示，采用检验。P<0．05为差异有显著性。 2 结果 2．1 两组患者治疗前后各指标水平比较 两组患者治疗前cDl4+单核细胞HLA—DR无显著性差异(P>0．05)，而治疗第8天，两组差异显著(P=0．01)，表明胸腺肽a1能提高CDl4+单核细胞HLA-DR水平。CRP在治疗前两组差别无显著性(P>O．05)，治疗后，两组均有下降，治疗组下降幅度较对照组大，差异显著(P<0．01)。治疗前两组患者的APACHEⅡ评分两组差别无显著性(P>0．05)，说明两组患者治疗前的病情严重度相似。治疗后，两组患者的病情评分出现了显著的差异(P=0.005)，治疗组的分值较对照较对照组低，说明治疗组患者病情改善较明显。严重浓毒症患者往往累及到器官功能障碍，两组患者器官功能障碍在治疗前差异无显著性(P>0．05)，治疗后差异显著(P=0．01)。详见表1

组别	单核细胞HLA_DR水平（%）		CRP（ug/ml）		APACHEⅡ（分）		器官功能障碍（个）
	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
治疗组	20.49±5.70	48.51±11.23	88.18±12.38	55.09±10.14	20.95±4.48	15.59±4.48	3.41±0.73	2.36±0.66
对照组	9.53±5.17	25.52±10.87	88.36±12.53	78.25±15.31	20.23±3.87	19.11±4.52	3.59±1.01	2.95±0.79
P值	0.44	0.01	0.82	<0.01	0.50	0.005	0.38	0.01

 2．2两组患者28d转归情况 以28d为界，治疗组死亡6例，存活16例，死亡率27.3％(6／22)；而对照组死亡12例，存活10例，死亡率54.5％，两组差异有显著意义(P<0.05)。

3讨论 近年来的研究阐明，脓毒症免疫抑制是由于淋巴细胞(包括B细胞和T细胞，特别是CD4细胞)及树突状细胞凋亡加速的结果。脓毒症中某些促炎细胞因子，如TNE、Fas配体(FasL)、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物，并且通过激活细胞浆内的一种被称作easpase的蛋白实现。

因此，脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制。 基于以上对脓毒免疫状态的了解，在抗感染治疗的基础上加用免疫刺激治疗，可望改善脓毒症患者的预后。Volk等发现，对HLADR<30％的器官移植合并脓毒症的患者用免疫刺激剂-干扰素(INF-)治疗能改善免疫状态及提高生存率。

国内林洪远等用胸腺5肽治疗HLA-DR<30％的严重脓毒症患者，逆转了患者的免疫抑制。 胸腺肽a1是人工合成的高纯度乙酰化的小分子多肽(28aa)，是胸肽第V组分中最具有免疫活性的成分，它可增强NK细胞、Thl细胞的数量与功能，促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递，以及新近所发现的前胸腺肽-有直接抑制easpase等作用。因此，它能阻止特异性免疫细胞凋亡、逆转免疫抑制。目前，胸腺肽a1主要用于慢性乙型肝炎及肿瘤患者，而对脓毒症患者的治疗尚缺乏报道。 CD单核细胞HLA-DR水平能够可靠地鉴别脓毒症免疫抑制状态。Volk等发现，在器官移植合并脓毒症的患者中，CD矗单核细胞HLA-DR>30％的生存率为100％；而<30％，且不能被免疫刺激治疗的生存率仅为8％。

在本研究中，经胸腺肽a1治疗后，CD单核细胞HLA—DR水平由(20．49±5．70)％上升至(48．51±11．23)％。与对照组比较，差异显著(P<0．01)。可见，胸腺肽a1能有效地逆转严重脓毒症患者的免疫抑制。 CPR是人类主要的急性期反应物，在感染与组织损伤时其血清水平可急剧快速升高。它是反映局部及全身炎症的炎性标识物，CPR浓度与疾病的炎症过程密切相关，可反映体内炎症的活动程度。在本研究中，胸腺肽a1治疗组，治疗后CRP明显下降，与对照组比较，差异显著(P