华中科技大学附属同济医院外科学系 陈孝平

   索拉非尼（多吉美）是迄今为止惟一被证实可显著延长晚期肝细胞癌（HCC）患者总生存期的药物，也是全球首个被批准用于晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗的药物。它的出现开创了肝细胞癌（HCC）治疗的靶向治疗新时代，给晚期肝细胞癌（HCC）的全身治疗带来了新的希望。2008年7月，我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准索拉非尼（多吉美）用于无法手术的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。但经过一年左右的临床应用我们发现， 部分临床医生对于索拉非尼（多吉美）的治疗对象还不够清晰，对治疗时机的把握还不够准确，从而影响了对索拉非尼（多吉美）疗效的正确判断和认识。下面通过对索拉非尼（多吉美）临床研究和权威指南等相关文献进行复习，希望能更清晰显示出适合索拉非尼（多吉美）治疗的肝细胞癌（HCC）人群及治疗时机。

     晚期肝癌的标准治疗 
   索拉非尼（多吉美）治疗晚期肝细胞癌（HCC）的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期研究——SHARP和Oriental，是目前肝细胞癌（HCC）临床研究中循证级别最高的证据。两项研究均以总生存期（OS）为主要终点，以巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C期、肝功能Child-Pugh A级的晚期肝细胞癌（HCC）患者为研究对象，结果均显示，使用索拉非尼（多吉美）可以显著延长晚期肝细胞癌（HCC）患者的生存时间。SHARP研究纳入欧美人群，以丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌为主，而Oriental研究是在亚太地区开展，以乙型肝炎病毒（HBV）感染的晚期肝细胞癌（HCC）患者为研究对象，因此在国内引起了更多的关注。 
   虽然Oriental研究中患者的病情分期相比SHARP研究更晚，但两项研究结果却高度一致。这表明，不同种族、地域的肝细胞癌（HCC）患者接受索拉非尼（多吉美）治疗均有显著的临床收益。 
   目前，多个国际性权威指南［包括NCCN指南，美国肝病研究学会（AASLD）、亚太地区肝脏学会（APASL）指南］都陆续将索拉非尼（多吉美）列为晚期肝癌治疗的标准用药。2009年我国推出的首部《原发性肝癌规范化诊治专家共识》中指出：“索拉非尼（多吉美）可作为晚期肝细胞癌（HCC）患者的标准用药。” 
  因此，适合索拉非尼（多吉美）治疗的肝细胞癌（HCC）人群应为：肝功能为Child-Pugh A或B级；东部肿瘤协作组行为状态（ECOG PS）评分0~2分；存在门脉癌栓或远处转移，或淋巴结转移，或因各种原因无法接受手术者［如患者存在合并症，或体力状况差（PS 1~2分），或不愿手术治疗等）］。

     越早选择 获益越好 
   肝细胞癌（HCC）进展迅速，疾病越晚期越难以治疗。而且绝大多数患者本身存在基础肝脏疾病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全，造成了肝癌治疗的复杂性。有些患者最终不是死于癌症，而是由于本身基础肝脏疾病，肝功能衰竭导致死亡。因此，在肝细胞癌（HCC）的治疗策略中，肝功能状况是必须考虑的重要因素。 
  SHARP和Oriental研究入选的患者基线特征相似，虽然研究结果均显示，肝功能评分Child-Pugh A级、体力状况良好（ECOG评分0~2分）的晚期肝细胞癌（HCC）患者可从索拉非尼（多吉美）治疗中获益，但亚太区患者的疾病分期更晚一些，所以SHARP研究患者的获益相对来说更优。 
  Child-Pugh分级是国际通用的肝硬化贮备功能的分级标准，对指导治疗、判断预后及药物疗效均有重要的参考价值。Matthias Pinter等对索拉非尼（多吉美）在不同肝功能Child-Pugh分级患者中的应用进行了回顾性研究。该研究入选了奥地利5个研究机构2006年5月-2007年12月期间，经索拉非尼（多吉美）治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者59例，其中，Child-Pugh A级患者26例（44%），B级患者23例（39%），C级患者10例（17%）。结果显示，中位随访时间为8.3个月，总的中位OS为6.5个月。而根据Child-Pugh分级不同，患者中位OS也不同：肝功能Child-Pugh A级患者中位OS未达到（超过8.3个月），Child-Pugh B级患者中位OS 为4.3个月，而Child-Pugh C级患者中位OS仅为1.5个月（图1）。Child-Pugh B/C级患者的至肿瘤进展时间与Child-Pugh A级患者相比无显著差异。同时，该研究还依照BCLC标准对患者进行了分期，结果显示：BCLC B/C患者的中位OS为10.2个月，而BCLC D的患者仅为1.5个月，两组间存在显著差异，P=0.0001。 
   既往研究结果显示，索拉非尼（多吉美）用于Child-Pugh A级和B级患者的药物暴露程度相似，常见毒性反应发生率相似，患者均可通过索拉非尼（多吉美）治疗获益，且Child-Pugh A级患者的生存获益优于Child-Pugh B级者，Child-Pugh A级患者选择索拉非尼（多吉美）治疗的临床获益最佳。而对于Child-Pugh C级患者来说，即使接受索拉非尼（多吉美）治疗其生存获益也很有限，因此，不推荐在Child-Pugh C级患者中使用索拉非尼（多吉美）。 
   既往多项研究提示，肝炎、肝硬化患者的肝脏硬化严重程度与其生存期密切相关，Child-Pugh C级的患者2年生存率较Child-Pugh A级和B级者显著下降。因此，该研究中Child-Pugh C/B级患者的生存时间更短，是与其肝硬化程度较Child-Pugh A级患者更严重有关。 
   综上所述，索拉非尼（多吉美）治疗后的生存获益与肝细胞癌（HCC）患者的疾病分期和肝功能状况密切相关，即分期越早，肝功能状况越好，经索拉非尼（多吉美）治疗后的获益越多。由于我国肝细胞癌（HCC）合并肝硬化者达80%以上，这一点对于我国肝细胞癌（HCC）患者来说尤其重要。所以，在适应证内，应该尽早开始索拉非尼（多吉美）治疗。 
   由于肝功能失代偿患者的自然死亡率高，可能会影响对药物疗效的准确判断，所以建议肝功能良好，即Child-Pugh评分≤7分的肝细胞癌（HCC）患者选用索拉非尼（多吉美）。若胆红素轻微升高，体能状态良好，建议索拉非尼（多吉美）治疗以标准剂量开始，并根据情况调整剂量；而Child-Pugh评分中主要以胆红素项目升高为主者则索拉非尼（多吉美）初始剂量应考虑适当减量，之后再根据患者耐受情况调整剂量。

     疾病出现进展时的处理 
   索拉非尼（多吉美）独特的作用机制可延缓疾病进展，或在已进展情况下稳定病情。目前除索拉非尼（多吉美）外尚无其他药物获准用于治疗晚期肝细胞癌（HCC），因此，在索拉非尼（多吉美）治疗过程中若出现疾病进展，在患者耐受且医师也认为继续服用可使患者获益的情况下，可考虑继续索拉非尼（多吉美）治疗。 
   需要特别指出的是，中华慈善总会多吉美患者援助项目也于2008年12月对肝癌患者停止赠药的医学标准进行了修改，即从开始服药起，连续两次判定为进展的患者（评估以最近一次影像学评价为对照）须终止多吉美治疗。但是，如果临床医师根据患者具体情况判断其继续服药仍可获益，在患者签署知情同意书的前提下，可以继续申请赠药，这更有利于部分晚期患者病情的控制。 
   认识新事物，往往需要经过“实践—认识—再实践—再认识”这样反复的过程。同样，对于一种新药全面、客观的了解和认识也需要一个过程。索拉非尼（多吉美）治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的疗效已得到证实，通过临床实践我们发现，越早期的患者获益越明显，而肝功能很差（Child-Pugh C）的患者获益有限。因此，需要仔细选择适合的患者以充分发挥索拉非尼（多吉美）的疗效。目前，索拉非尼（多吉美）与其他抗肿瘤药物（化疗药物或其他分子靶向药物）联合应用治疗晚期肝细胞癌（HCC），与经导管肝动脉化疗栓塞联合治疗中期肝细胞癌（HCC）等方面的研究正在进行。也许在不久的将来，能够从索拉非尼（多吉美）治疗中获益的患者还会进一步扩大，但这还有待于进一步研究的证实。