晚期肾细胞癌（RCC）对传统放化疗不敏感，自2005年美国食品药品监督管理局（FDA）批准索拉非尼用于晚期RCC的治疗以来，其治疗进入了以靶向治疗为主的时代。

•Ⅲ期临床研究显示，axitinib较索拉非尼显著改善了患者PFS。

•Ⅱ期临床研究表明，舒尼替尼单药治疗转移性RCC患者，并未获客观缓解。

一线治疗

对于初治或细胞因子治疗失败的进展期或转移性RCC，2009年ASCO年会上的一项Ⅲ期研究显示，抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）帕唑帕尼（pazopanib）可显著改善中位无进展生存（PFS）。分层分析发现，在一线治疗的患者中，pazopanib组与安慰剂组PFS期分别为11.1个月和2.8个月（P＜0.00001）。

因此，美国国立癌症综合网络（NCCN）指南将帕唑帕尼作为Ⅰ类证据推荐为转移性RCC的一线治疗方案。但由于该研究选择了安慰剂为对照组，且仅部分患者为一线治疗，因此，其结果也引起了争议。

2008年底启动了一项随机对照Ⅲ期临床研究（VEG108844），比较了帕唑帕尼与舒尼替尼一线治疗进展期或转移性RCC患者的疗效，包括笔者科室在内的数家中心均参与了这项国际多中心研究。这将有助于更好地选择RCC一线治疗药物，其研究结果值得期待。

另外，近两年来新出现了一些多靶点抗血管生成抑制剂，如AV-951、Bay 73-4506、linifanib。Ⅱ期研究表明，这些新药在晚期RCC一线治疗中的单药有效率为20%~30%，且患者大多可耐受其相关的不良反应，这些研究的PFS及总生存（OS）均在进一步随访中，同时也准备开展Ⅲ期临床研究。

VEGFR-TKI治疗失败后的二线治疗

随着抗血管生成靶向药物应用的增多，针对这些药物失败后的治疗值得关注。对于既往血管内皮生长因子受体（VEGFR）-TKI治疗（包括贝伐珠单抗）失败的转移性RCC，RECORD-1研究显示，mTOR抑制剂依维莫司较安慰剂更有效，两组部分缓解（PR）率分别为1%和0，疾病稳定（SD）率分别为63%和32%，中位PFS期也获显著延长（4.0个月对 1.9个月）。因此，美国NCCN指南将其作为Ⅰ类证据推荐用于TKI治疗失败后的二线治疗。

今年，ASCO年会上报告的一项Ⅲ期临床研究（AXIS）比较了索拉非尼和多靶点TKI抑制剂阿昔替尼（axitinib）二线治疗既往VEGFR-TKI治疗（包括贝伐珠单抗）失败的转移性RCC，共入组723例患者。结果显示，axitinib组和索拉非尼组的有效率分别为19.4%和9.4%，有显著差异；axitinib组PFS期也有显著延长（6.4个月对4.7个月）。

另外，会上报告了一项帕唑帕尼二线治疗RCC的Ⅱ期临床研究。结果表明，客观有效率为20%，疾病控制率为77%，中位PFS期为9.23个月，亚组分析显示，既往舒尼替尼治疗或贝伐珠单抗治疗者的中位PFS期分别为12.06个月和8.05个月，该结果值得深入研究。

近年来，perifosine（作用于多种信号通路分子的合成烷基磷脂）、ABT-869等新药用于VEGFR-TKI治疗失败后RCC治疗的研究也多有报告。其中有关perifosine的Ⅱ期临床研究显示：患者PR为5%，43%的患者疾病稳定时间＞12周。ABT-869是口服的EGF及PDGFR激酶抑制剂，在入组53例舒尼替尼治疗进展者的研究中，PR率为18.1%，SD率为54.5%，中位至疾病进展时间（TTP）仍能达到4.9个月，结果令人鼓舞。

单药与联合方案的探索

单药治疗 今年，ASCO大会上报告了一项舒尼替尼用于初治RCC脑转移的Ⅱ期临床研究，患者并未获得客观缓解，因此，不建议将该药作为此类患者的治疗首选。

美国一项国际多中心Ⅲ期临床研究显示，对于接受舒尼替尼单药治疗者，血钙浓度较低、诊断至治疗间隔≥1年、乳酸脱氢酶水平较低、血红蛋白浓度较高、体能状态（PS）评分为0、无骨转移与OS期较长显著相关。

靶向药物联合应用 多种靶向药物在转移性RCC的治疗方面取得了成功，但总体客观有效率（ORR）最高不超过40%，另外，有些患者不能耐受其不良反应，导致疗效受限。目前已开始尝试靶向药物与细胞因子、化疗药物及靶向药物间的联合，以期提高ORR、改善生存。

在现有的靶向药物中，以索拉非尼为主进行的联合治疗尝试较多，如联合化疗、白细胞介素（IL）-2、IL-21、依维莫司等。2009年，ASCO会上的一项Ⅱ期研究（SOGUG-02-06）显示，吉西他滨+卡培他滨联合索拉非尼治疗转移性RCC，患者PFS期为10.32个月，RR率为47.22%，优于先前报告的吉西他滨+卡培他滨方案（PFS期为 5~8个月，RR率为 8%~16%）和索拉非尼单药治疗（PFS期为 6~8个月，RR率为 5%~24%）的结果。笔者所在科室开展的单中心研究亦显示，索拉非尼联合吉西他滨和5-氟尿嘧啶治疗转移性RCC的有效率达到37%。

有研究显示，贝伐珠单抗联合CCI-779治疗转移性RCC的PR率为16%，SD率为72%，在TKI治疗失败的患者中，临床获益率仍有88%。RAD-001联合索拉非尼治疗转移性RCC的研究也尚在进行中。

靶向治疗序贯应用 除了RECORD-1研究和上述axitinib的临床研究外，其他靶向药物之间如何序贯应用，尚无明确证据，这也是临床治疗面临的新问题。

AVOEN研究显示，贝伐珠单抗+干扰素（IFN）序贯TKI抑制剂治疗649例mRCC患者后，中位OS期可达38.6个月，虽然研究结果仍须大规模随机试验证实，但提示靶向药物序贯治疗可改善患者OS。

小结

RCC自身的生物学特点及相关基础研究的发展，使之成为实体瘤中靶向治疗获得成功的典范。相信对于肾癌，尤其是转移性肾癌的治疗，将会拥有更多更有效的治疗手段，未来的发展趋势很可能是寻找晚期肾癌的生物标志物，用于指导个体化的靶向治疗，从而更好地造福于患者。