繁体中文
设为首页
加入收藏
当前位置:药品说明书与价格首页 >> 肿瘤 >> 乳腺癌 >> 治疗与研究进展 >> 复发转移性乳腺癌(MBC)的化疗和靶向治疗

复发转移性乳腺癌(MBC)的化疗和靶向治疗

2012-08-07 12:47:09  作者:新特药房  来源:互联网  浏览次数:251  文字大小:【】【】【
简介: 一、的选择指征。 1.MBC选择化疗的指征 一点说明:拟用化疗,首先必须明确,卡式评分在60分以上者,才可以考虑化疗。 另外,MBC患者多有合并症,如糖尿病、高血压、心脑血管疾病史等,这些基础疾病 ...

一、的选择指征。

1.MBC选择化疗的指征

一点说明:拟用化疗,首先必须明确,卡式评分在60分以上者,才可以考虑化疗。

另外,MBC患者多有合并症,如糖尿病、高血压、心脑血管疾病史等,这些基础疾病在选择是否化疗以及化疗的方案时必须考虑。化疗的指征主要适用于:

有症状的快速进展的内脏转移。

手术-复发间期短。

2. MBC选择Trastuzumab(曲妥珠)的指征

总的来说,Trastuzumab用于治疗HER2高(过度)表达的的MBC的治疗。

这里所说的HER2高(过渡)表达是指IHC(免疫组化)检测HER2的+++,或CISH或FISH检测时HER2的阳性。IHC(免疫组化)检测HER2的结果是++时,需要用CISH或FISH重新评价HER2的表达情况。MBC选择Trastuzumab的指征指征大致如下:

作为单药治疗HER2过度表达的MBC,特别是这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。

本药还与紫杉醇加用或不用卡铂作为一线药物,治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。(即PCH方案或TCH方案)

既往未接受化疗的转移性乳腺癌用蒽环类药物(阿霉素60 mg/m2或表阿霉素75 mg/m2 )加环磷酰胺(600 mg/m2 )加(Trastuzumab+AC)或不加(单AC)

二、 化疗

1. 化疗在MBC中的作用

如联合化疗6个月肿瘤不见消退视为无效。化疗病人中位生存期很少超过30个月。大样本生存超10年者3-5%。化疗部分缓解者生存期24个月。但是化疗可改善病人症状,有明确的作用。

本部分内容首先对各类常用或较新的药物进行说明。然后说明大剂量化疗、化疗持续时间和有无最佳的一线治疗方案等问题。最后说明化疗中的方案选择。

2. 常用或较新的药物:

(1).蒽环类药物

蒽环和蒽醌 —蒽环类药物是大多数辅助化疗方案的基石。对于首次应用蒽环类药物进行治疗的,以及应用包含蒽环药物辅助治疗12月以后发生的女性MBC患者,其单药治疗的有效率35-55%, 盐酸米托蒽醌的治疗效果比阿霉素、表阿霉素的效果稍差。但它的恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制的发生率也低。

蒽环类药物适用于没有接受过辅助化疗或接受CMF方案的患者,由于考虑肿瘤耐药以及蒽环类药物累积剂量对于心脏的毒性,一般不用于接受过蒽环类药物辅助化疗的患者。常用方案为CAF,FAC和FEC(给出具体剂量)。

CAF                 FAC                        FEC

阿霉素  60mg/m2       阿霉素 60mg/m2           表阿霉素  70mg/m2

环磷酰胺 600mg/m2         环磷酰胺 600mg/m2                 环磷酰胺 600mg/m2 

5-Fu   500mg/m2             5-Fu   500mg/m2                     5-Fu   500mg/m2

心肌损害引发的心衰是此类药物的主要毒性。 心衰的发生率与药物的累积剂量明显相关。阿霉素的累积剂量达到450 mg/m2以上时, 心衰的发生率急剧升高。虽然表柔比星和盐酸米托蒽醌的心脏毒性小些,但它的效果比同样剂量(mg为单位)阿霉素要差。

医生关心的是在使用中如何减少心脏毒性—通过以下措施可以降低心衰的风险。

①. 持续静脉滴注(6 到 96小时)与同样剂量的短时间用药,疗效相似,但心脏毒性减小。因为前者的血药浓度的高峰值低。不过,很明显,延长用药时间给医患双方均带来不便。
②. 脂质体阿霉素可以在使用较高的累积剂量(总剂量)同时减少心脏的毒性。两种剂型都与游离的阿霉素有相似的抗肿瘤作用,有盐酸多柔比星脂质体和阿霉素脂质体两种剂型,两者在药效上都与游离的阿霉素效果相似,只是两者在脂质体方面不同。

给MBC患者使用这些剂型在美国日益普遍,尽管两者在MBC这个方面的适应症都还没有取得批准。
③. 同时服用心脏保护剂 (右雷佐生) 可以显著降低心衰的发生几率。大多数病人在对阿霉素耐药前,积累剂量还不至于导致心衰。右雷佐生通常在阿霉素的累积剂量达到300 mg/m2以后方才使用。
加用leucovorin不增加疗效。
一项试验比较了CAF (环磷酰胺 500 mg/m2,第一天,阿霉素40 mg/m2 ,第一天, 5-Fu200 mg/m2 ,第一天到第五天静脉用药)与CAF(用药同前)加用四氢叶酸的疗效(四氢叶酸,200 mg/m2 ,第一天到第五天在应用5-Fu前一小时用药)。CAF组和CAF+四氢叶酸组的OS分别为29%,28% 。中位治疗失败时间和中位生存期两组都是 9月和1.7年。
因而 CAF 合用LV 不改善缓解率和生存期。
(2). 紫杉烷类(Taxanes)—紫杉烷类药来自与太平洋西岸和欧洲的紫杉属树木的树干(紫杉醇)和针叶(多西紫杉醇)。但两者目前都是化学合成药。紫杉烷类可以破坏微管系统的动态平衡,使细胞的有丝分裂停止于细胞周期的G2晚期和M期。

紫杉醇的赋形物聚氧乙烯蓖麻油的超敏反应(hypersensitivity reactions, HSRs)可能致命,可以用地塞米松、苯海拉明和降低注射速度来减少减轻超敏反应的发生。多西紫杉醇没有这种赋形物,但仍有可能发生严重的超敏反应,只是机会少些。

Paclitaxel(紫杉醇)

作为单药,对于蒽环类耐药的患者仍有一定疗效,介绍常用剂量和使用方案(每周和3周)。

单药方案的紫杉醇方案对于阿霉素初治和阿霉素耐药的MBC患者都有一定的疗效。尽管最佳方案还没定出。但目前,三周一次的175 mg/m2的紫杉醇剂量,在三小时用完是一个合理的标准方案。肝功能不好的患者首次剂量应减少。
每3周方案的用法:175mg/m2,静滴,持续3小时以上,21天为一个周期。每周周方案的用法:80~90mg/m2,静滴,持续1小时以上,每周1次。
作为一线方案,紫杉醇治疗MBC的有效率为32%~60%,有效时期常维持在3~6月。并没有优于Doxorubicin。
从1993 年2月至 1995年9月, E1193试验入组739 名MBC 患者,比较了阿霉素(60 mg/m2), 紫杉醇 (175 mg/m2/24 h), 以及两者联用(AT)作为一线方案的疗效比较(AT, 阿霉素50 mg/m2,紫杉醇150 mg/m2/24 h, 加用粒细胞集落刺激因子5 mg/kg). 单药方案的患者在疾病进展是进入两药联合方案。阿霉素、紫杉醇、两者联用组的缓解率分别为36%, 34% ,47% ,(P =.84阿霉素较之紫杉醇, P =.007阿霉素较之AT, P =.004紫杉醇较之AT),阿霉素和紫杉醇单药比较无统计学的差异。阿霉素、紫杉醇、两者联用组的中位治疗失败的时间分别是(time to treatment failure ,TTF) 5.8, 6.0, 8.0 月。(P =.68阿霉素较之紫杉醇,, P =.003阿霉素较之AT, P =.009紫杉醇较之AT),阿霉素和紫杉醇单药比较无统计学的差异。三组的中位生存期分别是18.9 月, 22.2 月 22.0 月。无统计学差异。阿霉素--> 紫杉醇组缓解率 20% ,紫杉醇组-->阿霉素组的缓解率为22%, (P = not significant). 研究开始后的16周,三组的生活质量无明显差异. 因此,以上剂量的阿霉素和紫杉醇同样有效。AT方案的 OS较高, TTF较长。 AT和单药方案相比,不改善生存期和生活质量。介绍每周和3周方案的比较。

CALGB 9840试验比较了每周方案 (80 mg/m2) 和三周方案 (175 mg / m2)。初步结果显示:每周方案的缓解率明显高于三周方案(分别为40%,28%)并有更长的肿瘤进展时间(分别为9月,5月),但总体生存率相似,同时神经毒性更大。因此,应用每周方案或三周方案还应考虑到药物的毒性反应和患者的便利。

除了疗效外,注意比较毒性有无区别。介绍Abraxane的情况,特别是毒性优势(没有过敏反应,不需要激素预处理)。

Abraxane —2005年1月7日美国FDA批准新一代紫杉类药品Abraxane用于转移性乳腺癌的治疗。Abraxane是纳米白蛋白结合的紫杉醇不含克列莫佛,是用人的白蛋白制成匀浆,紫杉醇与之结合,结合的微粒大小约130纳米,组成  Abraxane。该药具有毒性小,不需要预先使用类固醇激素,可以不用特殊的输液管,在30多分钟内用完药物等优点。对于那些不能接受紫杉醇的MBC患者,也能接受三周或一周的方案,有很好的耐受性。在已经结束的多中心II期临床试验中,它作为一线治疗和一线以上的治疗选择,缓解率分别为64%,21%。另外,最重要的是 Abraxane没有超敏反应。 
ABI-007,是第一个比较纳米白蛋白包被的紫杉醇(ABI-007)和聚氧乙烯蓖麻油包被的紫杉醇(标准紫杉醇)在MBC患者中治疗情况的试验。III临床试验表明,ABI-007有更好的治疗缓解率和更好的生活质量的改善,是对于标准高的紫杉醇方案的改进。试验中,MBC病人被随机地分为3周方案的ABI-007,260 mg/m2 (无前驱给药) (n = 229) 或标准的紫杉醇组175 mg/m2(有前驱给药)(n = 225). 试验显示:ABI-007 有更高的缓解率(33%,19%, P = .001)和更长的至疾病进展时间(TTP分别为23.0 周和16.9 周, 危险比0.75; P = .006)ABI-007 的4级中性粒细胞较之标准的紫杉醇减少明显 (9% ,22%; P < .001), 尽管紫杉醇的剂量增加了49% 。粒细胞减少性发热的发生率< 2%,两药无差别。 ABI-007 的3级感觉神经病较之标准的紫杉醇俎(10% ,2%,; P < .001) ,但该病易控,时程短(中位时间22天)。试验中, ABI-007没有前驱用药而且用药时间短,但没有超敏反应的发生。
基于以上数据,Abraxane在美国获得治疗 MBC的批准。已经发表的关于Abraxane疗效的文章较少,因而很难总结Abraxane 在治疗MBC方面的确切情况。.

泰素帝

常用剂量和使用方法(每周和3周),作为一线方案,并没有优于阿霉素。
泰素帝和泰素没有完全的交叉耐药,对于泰素治疗失败的患者,泰素帝仍有可能有效。
多西紫杉醇(Docetaxel )—尽管在结构和机制上,多西紫杉醇与紫杉醇类似。但两者的临床特点并不一样。和紫杉醇一样,对于之前经过多种药物治疗的患者,多西紫杉醇仍有较好的疗效,它的缓解率是35-60%。多西紫杉醇的耐药性与多药耐药蛋白的关系不大。这两种紫杉类药物不完全交叉耐药,即部分交叉耐药。一项试验评价了紫杉醇耐药的患者应用多西紫杉醇的效果,患者接受的化疗方案不超过2种,她们在紫杉醇治疗时都出现了疾病进展,接受了多西紫杉醇(100 mg/m2)的化疗。可评估的44名患者中有8人缓解,中位缓解期为29周,中位至疾病进展时间为10周,中位生存期为10.5周。因而,对于紫杉醇耐药的MBC患者,多西紫杉醇仍然有一定的疗效。在紫杉醇治疗时疾病进展的病人有接近25%的比例对多西紫杉醇的治疗仍有效。

和紫杉醇相比,多西紫杉醇的用药方式较单一。常用的多西紫杉醇的剂量是100 mg/m2, 三周一次。前期用过大量药物治疗的和肝功能差的应该注意血象的监测。

每周一次的多西紫杉醇的方案(每周用30 - 40 mg/m2 ),缓解率为40-50%。但每周的多西紫杉醇方案有较高的催泪作用,较高的皮肤和指甲(趾甲)毒性。

紫杉醇和多西紫杉醇可以引起严重的骨髓抑制,白细胞的降低和发热性粒缺。但无积累作用,临时的恶性和呕吐较少,但脱发常常较严重,周围神经病变是累积的。

326名之前用过烷化剂的MBC患者,随机化方式分组,161人分在多西紫杉醇,165名分在阿霉素组(75mg/m2,3 周方案,疗程最多为7个周期),多西紫杉醇单药和阿霉素单药作为一线治疗MBC, 疗效较高,(47.8%,33.3%;p=0.008),但中位复发时间无差别(26周,21周)。两组的中位OS无差别。

必须指出,虽然该试验Docetaxel提高了TTP和OS,但建立在增加毒副反应的基础上,请给出具体数据(特别是发热性粒缺)。并且与Doceltaxel的剂量(100mg/m2)相比,Paclitaxel的剂量(175mg/m2)并不是最大耐受剂量。总结,该试验的结果不值得广泛推荐,大多数肿瘤学者认为2者疗效类似。   

一项随机、多中心的临床试验试验比较了紫杉醇和多西紫杉醇的有效性.MBC患者随机分为两组,分别接受多西紫杉醇 100 mg/m2 (n = 225) 和紫杉醇 175 mg/m2 (n = 224),都为三周方案. 中位总体生存期(OS, 15.4月 , 12.7月; P = 0.03) ,中位至疾病进展时间( time to progression, TTP)分别是 5.7月, 3.6月; P < .0001) 多西紫杉醇组的生存期明显比紫杉醇组长.总体缓解率高于紫杉醇组(ORR分别为 32%, 25%; P = .10). 多西紫杉醇的血液学和非血液学的毒性比紫杉醇高.但两组患者的生存质量的评分没有区别. 该试验认为,在OS 和 TTP方面,多西紫杉醇好于紫杉醇.

蒽环联合紫杉烷—考虑到两者在单用时对于MBC患者都有很好的疗效,因此,人们对于两者的联合用药的有效性寄予很大的希望。早期关于两者联合应用的临床II期试验报告表明有很好的效果(缓解率分别为58%,94%),但联合方案有很高的血液毒性。而且,很多报告表明,此时发生心衰的阿霉素累积剂量比通常要小的多。 累积的阿霉素剂量不足400 mg/m2时,接近20%的联合应用紫杉醇和阿霉素的患者发生心衰。 导致两药合用时心脏毒性增加的一个可能的原因紫杉醇可能降低了阿霉素的清除率。
综上所述,只有部分的MBC患者,可以慎重地联合应用蒽环类/紫杉烷的方案。对于曾经用过蒽环类药物和有心脏疾病的,联合用药要慎之又慎。但是,对于临床上那些有内脏转移的快速进展的患者,在无有效治疗的情况下,预期生存期很短的情况,联合应用蒽环类/紫杉烷作为一线治疗是可取的。因为患者的体力状态可能很快恶化,第一个方案失败时,难以有机会更换方案。

和传统的细胞毒性剂相比,紫杉烷迅速成为内分泌治疗无应答或内分泌治疗失败的MBC患者治疗的基石,特别是当这些患者已经接受过蒽环类药物治疗后。在一些试验中单用紫杉烷显示了比无蒽环方案更高的生存率。

最适合的紫杉烷的剂型、剂量、用药时程的确定,仍需进一步的临床试验。
(3).卡培他滨

卡培他滨是一种口服抗代谢类的化疗药氟尿嘧啶氨基甲酰脂,氨基甲酰脂代谢的最终活性产物是氟尿嘧啶(5-Fu),属于细胞周期特异性药物,氟尿嘧啶氨基甲酰脂经胃肠道吸收,肝脏内代谢,然后在肿瘤中代谢生成氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用。该药是5-FU的前体药物,由于在肿瘤细胞内选择性的产生氟尿嘧啶,其浓度可为周围正常组织的3倍以上。由于代谢酶的差异具有在肿瘤组织中高浓度的优势,相应的毒性比较轻微,除了手足综合症(特有毒性)
卡培他滨对于蒽环类和紫衫类药物均耐药的患者仍然有效,一项试验评价了 126名之前用过蒽环类和紫衫类药物的MBC患者,她们接受了1250 mg/m2,BID, 第1至第14天,接着休息1周)中位至疾病进展时间是 4.9月,,35名患者有缓解,包括5名患者完全缓解.中位总体生存期是15.2 月,试验中,3~4级不良事件的发生率低.主要的不良反应是手足综合征和胃肠道不适.试验认为,卡培他滨是一个耐受性较好的药物,可以改善蒽环类和紫衫类药物均耐药的患者的生活质量.卡培他滨已经成为蒽环类和紫衫类药物均耐药的患者的治疗标准.
卡培他滨也作为难治性乳腺癌的一线用药,特别是对部分蒽环和紫杉类药物治疗无效的乳腺癌患者,也能达到较好的疗效。
卡培他滨的推荐剂量为2510mg/m2,分早晚两次口服。连服14天,停药7天为一个周期。
卡培他滨的不良反应较轻微,有手足综合征(hand-foot-syndome)。

(4) Gemcitabine 吉西他滨(健择)
 吉西他滨是胞嘧啶类似物,,为细胞周期特异性的抗肿瘤药,主要作用于细胞周期的S期,阻止细胞自G1期向S期进展。在-40%的病人有效,与患者之前有无化疗有关。恶心、呕吐、秃发的发生率较低,但骨髓抑制可能较严重。 特别是大范围的含有骨髓的骨接受过放疗的患者。肺的毒性不多见,不过可能在与紫杉类合用时增加肺的毒性。

吉西他滨与顺铂、长春瑞滨、 特别是紫杉类合用时,效果比单药好。缓解率可达到48-70%,即使是对于已经治疗的患者。毒性反应是可以接受的。
简单介绍该药特点(毒性较小),可以用作上述药物治疗失败后的解救治疗。其可以单药使用,另外由于其与铂类药物具有协同作用(特别是顺铂),也可联合用药。

治疗的MBC患者接受顺铂 (30 mg/m2)加健择(1,000 mg/m2)的方案,第 1, 8, 15 天, 28天为一个周期.第12周期后转换为顺铂  (30 mg/m2) 加健择(750mg/m2)的方案(第1 , 8 天用药, 21天为一个周期).

30 名患者中, 3名 (10%) 完全缓解, 12名 (40%) 部分缓解,总体缓解率 50%. 中位至疾病进展时间是14 周,毒性反应包括III级IV级的中心粒细胞减少症,发生率13%,贫血发生率6%,血小板减少发生率31%,以及脱发等.没有因为治疗导致的死亡.

吉西他滨的毒性较小,主要是骨髓抑制所致的剂量限制性毒性,常见的有中性粒细胞下降,贫血,血小板降低等。

吉西他滨可以用作上述药物治疗失败后的解救治疗。吉西他滨与顺铂合用作为晚期乳腺癌的二线治疗方案。

(5)Vinorelbine长春瑞滨

简单介绍,其特点是毒性较小,单药使用特别适用于老年患者。

其与蒽环类药物的联合并未增效,相反增加毒性,不推荐使用。

长春瑞滨是长春花碱类的抗肿瘤药物,其作用机制是阻止微管蛋白聚合形成微管,使细胞处于有丝分裂的中期,是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物。剂量为30mg/m2。单药对于MBC有较好的治疗作用。特点是毒性较小。特别适合高龄有合并症的患者。即使是之前用过多种药物治疗的患者,长春瑞滨单药也有很好的缓解率(RR25%-53%)。它几乎没有恶心、呕吐、脱发等不良反应。它有时可以引起急性的肿瘤外疼痛,从药物注射开始,可能持续几分钟到几小时不等,该反应是自限性的,无后遗症。主要的毒副作用是骨髓抑制,3~4度的中性粒细胞下降约占75%。

303名未经蒽环类和长春花碱治疗的患者随机分为阿霉素长春瑞滨合用组,(阿霉素 50 mg/m2 ,第1天,长春瑞滨25 mg/m2 第 1 ,第8 天).阿霉素单用组(70 mg/m2 第 1天),两组均为3周方案,直至阿霉素的累积剂量为 450 mg/m2. 当入组的65名患者中有16人出现了中心粒细胞减少性发热(febrile neutropenia ,FN)后, 用药减量.

对其中的300名(3 名患者出组)患者进行了至疾病进展时间,治疗失败时间,总体生存率等的评价, 99名有缓解的病人进行了缓解时间(response duration ,RD)的评价。在中位RD, 至疾病进展时间, 治疗失败时间方面,两组无明显差异。 在3 或4 级的粒细胞减少症发生率方面,两组无差异,但联用两药组有更多的 3/4级神经毒性,静脉毒性和中心粒细胞减少性发热。

该实验认为:阿霉素和长春瑞滨的合用比起单用诺维本,不能改善生存率。
另一实验评价了长春瑞滨和表柔比星合用作为一线治疗MBC是否能延长患者的无疾病进展时间.

387名未经蒽环类患者随机分为表柔比星、长春瑞滨合用组,(表柔比星 90 mg/m2 ,第1天,长春瑞滨25 mg/m2 第 1 ,第8 天).表柔比星单用组(表柔比星90 mg/m2 第 1天),两组均为3周方案,疾病进展或严重毒性以及表柔比星的累积剂量达到1,000 mg/m2时停药。直至阿霉素的累积剂量为 450 mg/m2.  两药的合用组和单用表柔比星组的缓解率分别是50%,42%; 合用组的完全缓解率明显高,(分别为17%, 10%; P = 0.048) 中位无疾病进展生存时间分别是(10.1 月,8.2月; P = 0.019).中位生存期两者相似,分别是19.1 月和18.0月; P =0 .50). 白细胞减少, 口腔炎,和周围神经病更多见于两药合用组.心脏毒性和便秘情况两组相似。

该实验认为,合用两药可以有更高的完全缓解率和更长的无疾病进展生存时间,但不能改善生存期。

3. 化疗的几个争议问题.

(1) 蒽环类和紫衫类药物的联合是否是最佳方案

先介绍蒽环类和紫衫类分别是最有效的乳腺癌2个单药,与单用蒽环类的方案相比(AC或FAC),联合方案似乎仅提高了缓解率,并未延长生存,并且增加了血液学和心脏毒性。请说明许多试验的结果并不统一,故列举荟萃分析的结果,

一项荟萃分析研究了在蒽环类作为MBC一线治疗时增加紫杉烷后的获益情况, 共研究了2805名MBC患者,荟萃分析的结果认为;加用紫杉烷后,总体缓解率、完全缓解率明显提高,总体生存方面的改善没有统计学的差异。加用紫杉醇后,增加了血液学和心脏毒性。如前所诉,与单用蒽环类的方案相比(AC或FAC),联合紫杉醇方案似乎仅提高了缓解率(48%,33%),但并未延长生存期,并且增加了血液学和心脏毒性。

此外,序贯使用这2种药物的联合不差于联合用药,并且有毒性上的优势。
一项试验比较了序贯应用和同时应用表柔比星、紫杉醇的效果。该实验排除了序贯治疗没有同时用药有效的假说。总之:原则上不推荐使用该项组合,但对于身体状况较好,可耐受药物,且病情进展迅速,迫切需要较快的肿瘤缓解时,仍然可以考虑。

(2) 联合化疗是否优于单药方案

迄今为止,仅有2项联合联合方案(细胞毒药物)延长了生存。以下加以简介。
其一是卡培他滨与紫杉烷的联用 —--- 在这个联用方案获得通过前,有一个联用卡培他滨(1250 mg/m2,三周方案) /多西紫杉醇(75 mg/m2,三周方案)方案的获益和单用多西紫杉醇(100 mg/m2,三周方案)获益相比较的试验,511名对蒽环类治疗失败的妇女,联合用药有较高的缓解率(RR为42%), 且能显著延长肿瘤进展时间(TTP为6.1月),还有较长的中位总体生存时间(OS为14.5月)。 相比之下,紫杉烷的单用的RR为30% ,TTP为4.2月,中位生存期为11.5月。胃肠道的毒性和手足综合征的发生多见于联合用药组,而肌痛、关节痛、发热/败血症更多见于紫杉烷的单药用药组。

该实验认为,两药的联用在TTP和生存获益方面较有优势,是之前用过蒽环类药物化疗的患者的较好的选择。

基于以上的试验,卡培他滨与紫杉烷联用的联合方案,在美国获得通过。但当广泛用药后的情况如何,尚不清楚。

其二是紫杉醇和健择的联用(GT)与单用紫杉醇(T)的比较,

实验中共有529内脏转移为主的MBC患者,卡式评分70分以上入组 (GT组 267人, T 组262人)。GT组用药情况,G 1250 mg/m2 d1,8, T 175 mg/m2 ; T 组用药情况,T 175 mg/m2。 因毒性停药的GT组、 T组分别占病人数的6.7%、 5.0%, GT组和T组的中位生存时间分别是18.5月, 15.8 月. 一年生存率方面,GT组和T组分别是70.7% 和60.9%。该实验认为紫杉醇和健择的联用(GT)与单用紫杉醇(T)相比,联用可以明显的改善生存。 该实验的结论认为应该考虑GT作为MBC的一线方案。

虽然FDA批准了上述方案的联合,但是必须指出联合方案并未与两种药物的序贯治疗加以比较,因此考虑到毒性的原因,联用方案多适用于身体状况较好,而病情进展迅速的患者。而对于其他患者,仍然可以考虑序贯治疗。

总结,虽然FDA批准了上述方案的联合,但是必须指出联合方案并未与2种药物的序贯治疗加以比较,因此考虑到毒性的原因,多适用于身体状况较好,而病情进展迅速的患者。而对于其他患者,仍然可以考虑序贯治疗。

(3)  持续治疗是否有益

由于转移性乳腺癌是不可治愈性疾病,治疗后追求最佳疗效后达到病情稳定是一个合理的停药指证,维持治疗没有益处,相反可能增加毒性。

由于转移性乳腺癌是不可治愈性疾病,治疗后追求最佳疗效后达到病情稳定是一个合理的停药指证,维持治疗没有益处,相反可能增加毒性。

另外,至少有5个随机试验认为持续化疗比起那种先用周期的诱导,接着停药,然后在疾病进展时再次用药要好。

(4)大剂量化疗和自体移植是否有益

迄今为止,绝大多数试验均未发现有益处

需要造血干细胞移植支持的高剂量的化疗,和标准计量的常规化疗相比,没有OS的显著差异。Farquhar, C 等荟萃分析五个随机对照试验中的740 妇女治疗得出以下结论。

大剂量的化疗在两年内有较好的疾病无进展的可能,但在两年后没有统计学的差异。第一年(相对危险度 [RR] 1.81, 95% CI 1.39-2.34) ,第二年(RR 1.96, 95% CI 1.32-2.90), 高剂量化疗在一年、三年、五年 没有显著的 OS改善 (RR 分别为0.99, 1.16, 1.28 )。
和预测的一样,高剂量化疗有更高的毒性反应。考虑到毒性和费用,大多数专家认为,大剂量化疗只适用于临床试验。

(5). 有最佳的一线治疗方案吗?
理想的MBC一线治疗方案应该能达到30%-60%的应答率、症状缓解和生活质量改善的治疗目标,而不是什么具体的方案。下面讨论的是选择某些方案的证据。

三、靶向治疗

1. 曲妥珠(TRASTUZUMAB,赫赛汀)—Trastuzuman

30%的人乳腺癌过度表达HER-2/neu  (c-erbB-2)。HER-2/neu是有酪氨酸活性的跨膜糖蛋白。曲妥珠(商品名赫赛汀)是人源化的单抗,可以特异性的结合到HER-2/neu 蛋白。这种结合阻止了另外一些肽和其受体之间信号的传导。这一信号的传导网络的干扰导致了肿瘤细胞的生长受抑制。减少了肿瘤恶性的潜能。.

如上所述,曲妥珠的抗肿瘤机制是一种和传统的抗肿瘤化疗药完全不同的机制。可以单药应用,也可以和其它化疗药物合用。曲妥珠的常用用药方案有每周方案和三周方案。

每周方案:负荷剂量为4 mg/kg,IV,90分钟,第1天;

随后,维持剂量为每周2mg/kg,IV,60分钟。

三周方案:8mg/kg,IV,90分钟,第1天;

随后, 6mg/kg,IV,90分钟。每3周1次。

一项实验评价了曲妥珠对于化疗后疾病进展的过度表达HER2 的MBC患者的疗效。222名经过一到两种化疗方案治疗后疾病进展的HER2过度表达的MBC患者入组,负荷剂量为4 mg/kg, 维持剂量每周2mg/kg。

实验中有8人完全缓解, 26 人部分缓解,客观缓解率为15%. 中位缓解时间为 9.1月; 中位生存时间是 13月.主要的不良事件是注射相关的发热,主要发生在首次用药,而且,一般并不严重。较有临床意义的不良事件是心功能障碍。该实验认为,曲妥珠对于化疗后疾病进展的过度表达HER2 的MBC患者有较持久的客观缓解效果

该药和许多药物具有协同作用(蒽环类、紫衫类、Vinorelbine和铂类),重点试验证明了联合Trastuzumab可以延长生存,但与Doxorubicin的联合导致的心脏毒性不可接受,因此不可推荐Trastuzumab联合蒽环类药物的方案。

一项实验比较了合用多西紫杉醇、曲妥珠与单用多西紫杉醇对于HER2阳性的MBC患者的疗效

病人被随机地分为多西紫杉醇 100 mg/m2,3周方案,合用或不用曲妥珠(负荷剂量为4 mg/kg, 维持剂量每周2mg/kg,直至疾病进展。

共186 名患者接受了至少一次的研究剂量。合用组比起单用多西紫杉醇组相比,总体缓解率明显高 (61% ,34%; P = 0.0002),中位总体生存时间明显长(31.2 月, 22.7月; P = 0.0325),中位TTP明显长(11.7 月, 6.1 months; P = 0.0001), 中位至治疗失败时间TTF 明显长(9.8 月,5.3月; P = .0001),中位缓解时间明显长(11.7 月, 5.7 月; P =0 .009).两组的不良反应情况相似。合用组有一人发生了心功能不全的表现。该实验认为:作为一线治疗HER2阳性的 MBC,合用多西紫杉醇、曲妥珠与单用多西紫杉醇相比,合用在总体生存,缓解率,缓解时间,TTP,TTF方面有优势,合用几乎不增加毒性。该方案为II期试验,该联合尚未得到FDA的批准。
单一用药—早期关于赫赛汀的临床试验对入组的222名MBC患者的HER-2/neu 表达水平没有要求,她们是经过一至两种化疗方案后,疾病进展的患者。结果是RR15%, 在用免疫组化检查(immunohistochemical staining ,IHC)过表达HER-2/neu (HER-2/neu3+ 和 2+)的患者,RR明显增高。心脏功能障碍是主要的不良事件。发生率为5%,发生这些有不良事件的患者主要是之前用过蒽环类药物的患者。

然而,IHC 不是一个很好的预测赫赛汀疗效的检查方法。荧光原位杂交(Fluorescence in situ hybridization, FISH) 可能是最好的方法。在三个独立的随机临床试验验证了这一点。试验共入组799名IHC 2+ 或 3+妇女,756名妇女有FISH的检查结果。其中FISH阳性的仅有596名,169名为FISH 阴性(其中IHC为3+的有57人,其余的是2+的)。可见,IHC 阳性和FISH阳性之间有很高的不符合率。临床能从赫赛汀获益的仅局限于FISH阳性的肿瘤患者。

曲妥珠不适合中枢神经系统转移的治疗 —一个常见的曲妥珠治疗失败的部位是中枢神经系统。这主要归因于曲妥珠是一个大分子,不能进入中枢神经系统。因此,只要患者的脑外病灶控制了,脑内的治疗并不提倡用曲妥珠。

赫赛汀和细胞、毒性剂的联用 —--- 临床前试验显示两者的联用有累加或协同作用。包括铂类、紫杉醇、蒽环类、长春瑞滨和环磷酰氨。

在多中心的临床试验中,验证了蒽环为基础的化疗加用曲妥珠的疗效。患者为469名未经过治疗的HER-2/neu阳性的 MBC 病人。

AC方案(阿霉素、环磷酰氨)或EC方案(表阿霉素、环磷酰氨)方案加用曲妥珠都获得了显著延长的肿瘤进展实时间TTP (加用者为7.4月,单独用化疗的为4.6月),更高的缓解率(50%、32%),较长的中位生存期(25.1月、20.3月)。但是心脏毒性更多见于联合治疗组,特别是AC组加上曲妥珠,发生率为27%,而AC治疗组、紫杉醇加曲妥珠治疗组、单用紫杉醇的组分别有8%,13%,1%的心脏功能不全的发生率。

虽然近期的一些试验显示了两者合用时更好的抗肿瘤效果和不显著的心脏毒性,但是目前两者的合用仍仅限于试验。目前的资料表明同时应用阿霉素和曲妥珠是禁忌。停止曲妥珠的治疗后应用阿霉素的心脏毒性风险也很大。
紫杉烷与曲妥珠的联用-每周的紫杉醇加曲妥珠方案是一个耐受性很好的方案。一个试验中95名妇女,HER-2/neu状态不限,对于过表达者,其RR为67%到81%之间。这与 HER-2/neu 的不同检查方法有关。6%的患者发生了3到4级的中性粒细胞减少,三个病人有严重的心脏并发症。一个大的多中心临床试验正在比较紫杉醇加曲妥珠的一周方案和三周方案的优劣。

多西紫杉醇和曲妥珠的联用方案有相似的RR(50%-76%),更轻的毒性。 在一个临床II期的试验中,多西紫杉醇与曲妥珠联用的方案显示比多西紫杉醇单用的方案有更大的优越性。186名未经治疗的MBC患者被随机地分为紫杉醇单一用药组(100 mg/m2,三周方案)和紫杉醇、曲妥珠联用组(首次剂量4 mg/kg,接着是每两周 2 mg/kg,直至疾病进展)。联用组显示更好的RR (61 %, 34 %),OS(31 月, 23月),TTP (11.7 月, 6 月)。两组间的毒性差异不大。

有很多人认为曲妥珠和紫杉烷的联用代表了对HER-2/neu过表达的 MBC患者的最好的治疗(一线选择)。

长春瑞滨加曲妥珠 —长春瑞滨加曲妥珠效果较好,是蒽环加紫杉烷治疗后疾病进展的HER-2 阳性MBC患者的一线选择。在一个研究中,75%的上述情况的患者对于长春瑞滨加曲妥珠的治疗有反应。 而且,甚至有报道说长春瑞滨加曲妥珠的二线、三线治疗方案的RRs超过60%。 

曲妥珠不良反应—曲妥珠的不良反应较轻,首次治疗时常有轻微的注射反应,有些较重。 有时可以发生致命的肺部毒性,症状有支气管痉挛,呼吸困难,胸膜渗液,非心源性肺水肿,低氧血症。曲妥珠不加重标准剂量的化疗药的血液学毒性、肝毒性、肾毒性。下面讲曲妥珠的心脏毒性。
曲妥珠的心脏毒性 —曲妥珠可以发生有临床意义的心肌病。在生物学上,曲妥珠可能有心脏毒性,因为HER-2/neu信号可能在心脏的活动机制和保护机制方面起重要作用。 直接的证据来自于心室HER-2/neu 基因缺失的小鼠,这些小鼠发生了多种心肌病的征象。而且这种心肌病的老鼠对于蒽环的心脏毒性更为敏感。

七个II期和III期的临床试验表明,应用曲妥珠同时应用蒽环的患者其心脏毒性提高。紫杉醇合用曲妥珠的患者其心脏毒性反应很低 。

总之—曲妥珠对于那些肿瘤高表达HER-2/neu 的女性患者,是一个很好的治疗选择。IHC 3+和 FISH-阳性有很高的符合率。IHC 3+和 FISH阳性的患者其曲妥珠治疗的应答相似。 

对于那些高表达HER-2/neu 同时对于标准的内分泌治疗已经无效的患者。紫杉烷合用曲妥珠与单用紫杉烷相比,有更高的缓解率和更长的肿瘤不进展时间。对于已经内分泌治疗无效的高表达HER-2/neu患者,首先用紫杉醇或多西紫杉醇合用曲妥珠的疗法是一个明智的选择。单药续贯和两者联合的生存获益仍然需要进一步试验验证。  

2. 贝伐单抗 (BEVACIZUMAB)

贝伐单抗是一个以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)为目标的单抗。它可以抑制肿瘤血管的生成,从而达到治疗实体肿瘤的作用。在肿瘤形成过程中,VEGF可能是最重要的生长因子。人类很多类型的肿瘤的生长和进展都和它有重要的关系。贝伐单抗已经批准用于转移性结肠直肠癌。但它的应用可能并发高血压、蛋白尿、血栓形成。

贝伐单抗作为单一用药在一个II期临床试验中,显示其对于MBC患者的疗效。一组75名MBC耐药患者(缓解率9.3%),贝伐单抗与卡培他滨合用的RR为20%,单用卡培他滨的RR为9%。但联用方案不改变患者的无进展生存期(progression -free survival,PFS分别为 4.5 月, 4.2 月)和总体生存率OS (15.1月 , 14.5 月)。这些患者之前接受了多种药物的治疗,可能在疾病的早期应用贝伐单抗会有更好的疗效。

紫杉醇合用贝伐单抗 —---东部肿瘤合作组织( Eastern Cooperative Oncology Group ,ECOG) 2100试验的初步结果显示了作为一线治疗的紫杉醇加用贝伐单抗可以获益。

美国临床肿瘤协会2005年会议公布的资料显示,紫杉醇加用贝伐单抗和紫杉醇单药相比,有显著高的RR(分别为28%,14%),显著长的无疾病进展期(11月,6月)。但因为随诊时间短,不能总结出对于OS的影响。合用贝伐单抗治疗的患者发生高血压的较多(分别为13%,0),出血机会大(分别为0.9%,0),蛋白尿多见(分别为2.4%,0),但在3-4级血栓性相关不良事件方面没有差异(均为1.2%)。

怎样为MBC患者在治疗中最好的配合使用贝伐单抗目前还不清楚。贝伐单抗目前在美国还没有获准这一适应征。然而,对于没有高血压和出血相关合并症的患者,有理由相信贝伐单抗和紫杉醇合用可以作为一线治疗的方案。 疗效的获益是否能补偿毒性和价格高的不利因素是另一个悬而未决的问题。

四:治疗推荐

(1).HER-2/neu阳性乳腺癌的一线治疗 (Her2-neu的IHC为+++,CISH或FISH为阳性。适用Trastuzumab)

曲妥珠对于肿瘤过表达HER-2/neu的妇女是一个重要的治疗方法。对于肿瘤过表达HER-2/neu的妇女,该项治疗是获益最大的疗法。 在 IHC 3+ 和FISH阳性之间有很好的符合率,而且,IHC 3+ 和 FISH阳性对于曲妥珠的治疗应答率均相似。

曲妥珠加紫杉醇或多西紫杉醇方案比单用紫杉烷有更高的治疗应答率和更长的肿瘤进展时间, 对于HER-2/neu过表达的MBC患者的初始治疗,选择曲妥珠加紫杉烷的联合方案是一个合理方案。但联合用药和单一用药的生存获益比较仍需要进一步的论证。

对于之前应用过阿霉素和/或有心功能不好的患者应用曲妥珠治疗必须谨慎。 除了临床试验之外,应该避免曲妥珠和蒽环类药物的联合应用。

一线:Trastuzumab+Paclitaxel(详见前述)

二线:蒽环类(如患者以往接受过蒽环类药物作为辅助化疗,则不采用)

其后:卡培他滨,吉西他滨 (或者联合顺铂),长春瑞滨 

(2). HER-2/neu阴性乳腺癌的一线治疗  (Her2-neu结果不适用Trastuzumab)

一线:紫衫类或者蒽环类(如患者以往接受过蒽环类药物作为辅助化疗,则不采用)

二线:上述药物未使用者

其后:卡培他滨,吉西他滨 (或者联合顺铂),长春瑞滨

备注:
1. 对于身体状况良好,病情进展迅速,需要较快肿瘤缓解的患者,一线可以考虑Capecitabine+Docetaxel或者Gemcitabine+Paclitaxel的组合。

2. 如果没有禁忌症,蒽环类或者紫衫类方案应作为首选治疗方案,而其他药物的选择则相对缺乏证据支持,应根据患者情况个体化治疗。

因为没有好的生存获益和生活质量的改善,可以认为单一用药的方案是联合方案的很好的备选方案,特别是在二线、三线、四线治疗的情况下。二线的、三线的、四线的选择方案包括一系列口服药,如蒽环类、紫杉烷、卡培他滨、吉西他滨单药或合用顺铂,5-Fu加用亚叶酸,口服足叶乙甙等。

责任编辑:admin


相关文章
结直肠癌单克隆抗体靶向治疗
肾细胞癌靶向治疗选择
转移性肾癌靶向治疗进展
儿童肿瘤分子靶向治疗新进展
晚期卵巢癌靶向治疗最新进展
慢性粒细胞性白血病靶向治疗新进展
非小细胞肺癌靶向治疗的新进展
黑色素瘤未来的靶向治疗
非小细胞肺癌靶向治疗的新进展
多发性骨髓瘤靶向治疗进展
 

最新文章

更多

· IBRANCE(palbociclib)胶...
· 舒尼替尼治疗乳腺癌的研...
· 多西他赛联合表柔吡星治...
· 多西他赛联合顺铂治疗复...
· 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)
· 近年的乳腺癌的分子靶向治疗
· 复发转移性乳腺癌(MBC)...
· 分子靶向治疗HER-2阳性乳...
· 乳腺癌辅助化疗常用方案介绍
· 乳腺癌的三种化疗方案

推荐文章

更多

· IBRANCE(palbociclib)胶...
· 舒尼替尼治疗乳腺癌的研...
· 多西他赛联合表柔吡星治...
· 多西他赛联合顺铂治疗复...
· 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)
· 近年的乳腺癌的分子靶向治疗
· 复发转移性乳腺癌(MBC)...
· 分子靶向治疗HER-2阳性乳...
· 乳腺癌辅助化疗常用方案介绍
· 乳腺癌的三种化疗方案

热点文章

更多