【摘要】 
目的观察国产多西他赛（DOC）联合顺铂（DDP）对复发性或难治性乳腺癌的疗效和毒副反应。方法DOC 60～75 mg/m2，加入生理盐水500 mL中静脉滴注3 h，每例患者用DOC前1 d开始口服地塞米松8 mg，每12 h 1次，连用3 d以防止过敏反应和预防液体潴留综合征。DDP 25～30 mg/m2加入生理盐水500 mL中静脉滴注1～3 d。化疗前用格拉斯琼等镇吐剂。21 d为1个周期，至少治疗2个周期。以WHO标准评价疗效和毒性。结果30例患者的中位化疗周期数为3周期，其中完全缓解2例、部分缓解16例、稳定7例、进展5例，有效率为60 %。结论国产多西他赛联合顺铂化疗方案作为二线药物治疗，对复发性或难治性乳腺癌疗效显著，使用方便，毒副反应较小，是二线治疗蒽环类耐药乳腺癌有效解救方案。

【关键词】  多西他赛；顺铂；复发性；难治性；乳腺癌

    进展期乳腺癌经过综合治疗达到完全缓解后，有一部分会复发，一部分起始治疗时即对化疗不够敏感，进入中晚期后，即使启用二三线化疗方案最终亦难尽人意。多西他赛（多帕菲，DOC）是一种新型广谱抗肿瘤药，化学上属于紫杉类，单药治疗乳腺癌即可取得29 %～57 %疗效。顺铂（DDP）作为一线晚期乳腺癌治疗药物，缓解率47 %～54 %，然而，对复发或难治性乳腺癌的患者，缓解率为0～15 %。研究表明，多西他赛和顺铂在体外实验表现出协同作用，在体内表现出累加效应，尤适用于复发或难治性乳腺癌的治疗。为探索多西他赛联合顺铂方案（简称DOC+DDP）的疗效及毒副作用，我们进行了临床研究，现报告总结如下。

    1  材料与方法

    1.1  一般资料

    研究对象为本院2003年至2006年收治的乳腺癌患者，入选标准：(1)所有病历均经病理确诊；(2)至少经历了含蒽环类药物化疗方案而治疗失败；(3)既往化疗均未使用多西他赛和顺铂；(4)ECOG评分PS0-2，预计生存≥3月，WBC≥4.0×109/L, PLT≥100×109/L, Hb≥80 g/L，肝肾功均正常。

    入选乳腺癌患者30例，均为女性，年龄32～70岁，中位年龄55岁，22例行改良根治术或根治术，其中10例行辅助化疗，12例行辅助化疗+放疗，8例未行手术治疗。30例患者中，以含蒽环类药物方案用于术后辅助化疗，其中化疗≥6个周期1年内复发者14例，化疗2个周期无效者9例，化疗前2个周期有效，而继续治疗无效者7例。

    1.2  治疗方法

    DOC 60～75 mg/m2，加入生理盐水500 mL中静脉滴注3 h，每例患者用DOC前1 d开始口服地塞米松8 mg，每12 h 1次，连用3 d以防止过敏反应和预防液体潴留综合征。DDP 25～30 mg/m2加入生理盐水500 mL中静脉滴注1～3 d。化疗前用格拉斯琼等镇吐剂。21 d为1个周期，至少治疗2个周期。所有患者给药后定期复查血常规，出现骨髓抑制者给予粒细胞刺激集落因子（GM|CSF）治疗，以保证下一周期治疗能按时完成。同时每周期内每周复查血常规及肝肾功能，在正常范围内按期进行化疗，否则延期给药。

    1.3  评价标准

    在每个化疗周期开始进行体检及血常规、血生化检查，每2个周期进行目标病灶的影像学检查。疗效评价按WHO标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR为有效，毒性作用按WHO急性及亚急性毒性标准分为0～Ⅳ级。肿瘤进展时间（time to progression，TTP）指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。

    2  结果

    2.1  近期疗效

    30例患者共接受DOC+DDP方案化疗92个周期，中位化疗周期数为3个周期（2～4个周期），其中CR 2例（6.7 %）， PR 16例（53.3 %）、SD 7例（23.3 %）、PD 5例（16.7 %），有效率为60 %。近期疗效与影响因素见表1。

    表1  DOC+DDP方案治疗复发性或难治性乳腺癌的近期疗效  （例）

    影响因素nCRPRSDPDCR+PR(%)局部晚期11263072.7转移    190104552.6合计    302167560.0

2.2  毒副反应

    治疗中的毒性反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应，其中血小板减少和恶心呕吐各1例出现Ⅳ度反应，所有毒副反应均可耐受。主要毒副反应见表2。表2DOC+DDP方案的毒性反应  （例）

    3讨论

    乳腺癌在女性恶性肿瘤中占第一位，并且其发生率有逐年增高趋势[1]。以蒽环类药物为主的化疗方案是目前治疗乳腺癌常用的有效化疗方案药物之一，然而曾用过蒽环类药物的乳腺癌患者，一旦出现复发和转移，常常提示癌细胞对蒽环类药物产生耐药性，临床治疗就相当困难。

    DOC是半合成的紫杉类药，作用机制与紫杉醇相同，在细胞增殖周期中可促进微管蛋白装备成微管，诱导形成无功能微管并且使其不能解聚，从而抑制了肿瘤细胞增殖，起到抗肿瘤作用[2]。DOC的活性是紫杉醇的2倍，并且不改变原丝量数[3]，DDP被认为是治疗蒽环类耐药性乳腺癌的有效药物，当DDP参与化疗时，可以抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，从而增加化疗药物的杀伤作用。

    由于DOC联合DDP分别有不同于蒽环类药物的独特作用机制，二者联合依据在于：(1)DOC和DDP单药治疗乳腺癌均有效，联合使用有协同作用；(2)DOC和DDP的作用机制不同，与蒽环类无交叉耐药；(3)毒性较低，且不重叠。因此，近年来国内外临床开展了以DOC治疗复发性或难治性乳腺癌，主要毒副反应为血液性毒性、过敏反应、体液潴留等；在应用地塞米松预防后，DOC联合DDP主要剂量限制毒性则是中性粒细胞减少，其他非血液学毒性主要有感觉神经毒性、腹泻、恶心呕吐、脱发等，经适当对症处理后不会影响后续治疗。与其他方案相比，疗效相似，且耐受性好，更加经济方便，尤适用于复发或难治性乳腺癌的治疗。

    本研究采用国产DOC联合DDP化疗方案作为二线药物治疗对蒽环类药物耐药的复发性或难治性乳腺癌患者，总有效率60 %，与Maiche等应用紫杉醇与顺铂联合治疗32例难治性转移性乳腺癌，其有效率达50 %报道相似[4]。其主要毒副反应为胃肠道反应和骨髓抑制，但大多程度较轻，可以接受，仅一例出现Ⅳ度血小板减少，但停药并应用生物药治疗后恢复正常。另外，转移部位是影响近期疗效的因素，其他因素对疗效影响不显著。虽有文献报道多西紫杉醇加希罗达、紫杉醇加吉西他滨在晚期乳腺癌临床研究中均为有效方案，可显著延长病人生存期，但价格昂贵。
    我们研究结果表明，国产DOC联合DDP化疗方案作为二线药物治疗对复发性或难治性乳腺癌疗效显著，且毒副反应较小，有较好的效价比，值得推广。