【摘要】 
目的：观察多西他赛联合表柔比星、环磷酰胺、氟尿嘧啶(DECF方案)新辅助化疗治疗局部晚期乳腺癌 (locally advanced breast cancer，LABC)疗效及毒副反应。方法：2005年8月—2007年9月收治的26例LABC患者，均为女性。中位年龄46岁(30~72岁), Ⅲa期16例,Ⅲb期10例,化疗剂量为多西他赛80 mg/m2、表柔比星60 mg/m2、环磷酰胺500 mg/m2和氟尿嘧啶500 mg/m2静脉滴入, 每3周为1个周期, 2个周期后评价疗效，并决定是否继续1~2个周期DECF方案后再接受手术或放疗。化疗后48 h预防性应用细胞集落刺激因子(G-CSF)。结果：26例患者接受2~4个周期DECF方案的新辅助化疗。治疗后完全缓解5例,部分缓解15例,稳定4例,进展2例,有效率76.9%(20/26),病理完全缓解率、临床完全缓解率和临床部分缓解率分别为11.5%、19.2%和57.7%，本组的手术切除率为96%。主要毒副反应为白细胞减少,Ⅲ~Ⅳ度白细胞减少的发生率分别占总周期数的12.5%和15.0%,其他不良反应为轻、中度的脱发、恶心或呕吐、肌肉关节酸痛、体液潴留、疲乏、腹痛等。结论：DECF方案是LABC的一种安全有效的新辅助化疗方案。

【关键词】  乳腺肿瘤·抗肿瘤联合化疗方案·多西他赛·表柔比星·环磷酰胺·氟尿嘧啶

Docetaxel combined with Epirubicin and Cytoxan and 5-FU　for locally advanced breast cancer neoadjuvant chemotherap

FU Chao-jiang1， CUI Ming2，MO Ping2

Department of General Surgery, Kunming General Hospital (Kunming 650032，China)

【ABSTRACT】 Objective: To investigate the therapeutic effect and side reaction of new adjuvant chemotherapy with docetaxel(D) Epirubicin(E) cytoxan(D) 5-FU(F) for locally advanced breastcancer(LABC). Methods: 26 women(2005.8~2007.9)with LABC were treated, median age was 46(30~72age).16 patients were in clinical stageⅢa, 10 in stageⅢb. The dosage were 80mg/m2(Docetaxel), 60 mg/m2 (Epirubicin), 500mg/m2(cytoxan) and 500mg/m(25-FU) every 3 weeks. After 2~4 cycles of DECF application, the therapeutic effect and side reaction were evaluated by investigators for each patient to decide whether she should receive another 1~2 cycles of DECF before re-surgery or radiation therapy. G-CSF was Prophylactically used at 48hs after chems. Results: 26 patients received 2~4 cycles of DECF protocol. (CR)5 cases, (PR)15 cases, (SD)2 cases, (PD)4cases, and the effective rate(CR+PR) was 76.9%(20/26).The pathological complete response (PCR), clinical complete response (CCR) and clinical partial response (CPR) rates were 14·3%, 21·4% and 53·6% respectively. Tumor operation rate was 96% in this group. The major toxicity included neutropenia，and Grade Ⅲ~Ⅳneutropenia was 12.5% and 15.0% of the total cycle. The other adverse events were alopecia, nausea, vomiting, myalgia and arthralgia ,fluid retention, lassitude, abdominal pain ,which were mild to moderate. Conclusion: Docetaxel combined with Epirubicin and Cytoxan and 5-FU is effective and well-tolerated by women with locally advanced breast cancer.

【KEY WORDS】 Breast neoplasms· Antineoplastic combined chemotherapy protocals·Docetaxe· Epirubicin ·Cytoxan·5-Ffluorouracil

乳腺癌是威胁女性健康的恶性肿瘤之一，化疗是晚期乳腺癌主要的治疗措施。对于原发病灶较大、手术切除较困难，但没有远处转移的乳腺肿瘤，即局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer， LABC)，其区域淋巴结转移率在85%以上，预后多不理想，其单纯手术疗效欠佳。近年来，新辅助化疗对乳腺癌的治疗效果得到了肯定，乳腺癌患者新辅助化疗后能够获得病理缓解，降低复发转移的风险[1]，已成为LABC (T3、T4、N2、N3)的标准治疗。多西他赛和表柔比星单药在晚期乳腺癌治疗中有效率最高[2]，环磷酰胺和氟尿嘧啶也是治疗乳腺癌疗效较好、应用广泛的化疗药。为观察多西他赛联合表柔比星、环磷酰胺、氟尿嘧啶(DECF方案)新辅助化疗治疗LABC的疗效，我们采用DECF方案新辅助化疗方案治疗26例LABC，总结报道如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料　成都军区昆明总医院普通外科于2005年8月—2007年9月收治26例LABC患者，均为女性。年龄30~72岁，中位年龄46岁。11例为绝经期前的病例，15例为绝经期后的病例。均为初治的、经病理组织学证实的浸润性癌的LABC。所有患者近1个月内未接受过化疗或放疗，治疗前血常规正常，主要脏器无功能障碍，一般状况评分[1]在80~90分。其中浸润性导管癌22例、浸润性小叶癌2例、髓样癌1例、炎性乳腺癌1例;中位肿瘤最大径5.5(1.5~10.5) cm。肿瘤分期[2]：Ⅲa期61.5%(16/26)，Ⅲb期38.5%(10/26)。免疫组织化学检查雌激素和(或)孕激素阳性8例，阴性12例，不详者9例。

1.2　治疗方法　26例LABC患者给予2个周期的DECF新辅助化疗方案。化疗方案：多西他赛80 mg/m2静脉滴入第1天、表柔比星60 mg/m2静脉滴入第3天、环磷酰胺500 mg/m2静脉滴入第1~5天、氟尿嘧啶500 mg/m2静脉滴入第1~5天，上述为1个疗程，每个疗程间隔1个月，每3周为1个周期。化疗前1天以及化疗第1、2 天预防性予以地塞米松片3.75 mg口服，2次/d。化疗期间均肌肉注射昂丹司琼8 mg , 2次/d，预防胃肠反应;予以地榆升白片400 mg口服，3次/d，促白细胞增生。化疗48 h预防性给予粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, GCSF)200 IU皮下注射。2个周期后进行疗效评价，若治疗有效，继续给予1~2个周期的化疗后手术;若治疗无效，则行手术或放疗。对于雌孕激素阳性的患者加用三苯氧胺片20 mg/d口服。

1.3　观察指标　DECF新辅助化疗方案治疗前后通过临床体格检查、乳腺B超或钼靶3种方法测量肿瘤最大径和垂直径。所有患者在治疗开始及最后1周期进行测量对比。同一患者前后使用同一测量方法，主要以临床体格检查测量为准。每周期化疗前1 天检查血常规、肝肾功能、胸片及心电图，化疗后每周进行体格检查和血常规检查，评价全身状况及乳腺癌分期。

1.4　疗效判定　参照2005年世界卫生组织实体肿瘤疗效评定标准进行疗效评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)以及疾病进展(PD)，治疗有效包括CR和PR。手术标本及清除淋巴结中无肿瘤病灶残留判定为病理完全缓解(PCR)。化疗毒性反应按照WHO的抗癌药物常见毒副反应分级标准[3-4]进行评价，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

2　结果

2.1　治疗效果　所有患者按计划完成了2~4个周期的DECF新辅助化疗方案，共化疗了80个周期，19.2%(5/26)的患者达到CR，57.7%(15/26)达到PR，总有效率(CR +PR)为76.9%，另有15.4%(4/26)SD， 7.7%(2/26)PD。Ⅲa期有效率较Ⅲb期高，但差异无统计学意义(P>0.05，表1)。除1例炎性乳腺癌患者未能接受手术治疗外，其余25例在新辅助化疗后3周内均行乳腺癌改良根治术或乳腺癌根治术，手术切除率为96%，经病理组织学证实，11.5%(3/26)达到PCR。

2.2　毒性反应　26例患者共接受了80个周期的DECF新辅助化疗方案化疗，无化疗相关性死亡及严重不良反应。主要毒性反应为血液系统毒性，其中Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少症分别占总周期数的12.5%和15.0%，2例患者发生中性粒细胞减少性发热，仅1例患者的1个周期中发生Ⅲ、Ⅳ度的贫血和血小板减少症。非血液系统毒性反应多为轻、中度，常见的有脱发、恶心或呕吐、肌肉关节疼痛、体液潴留、疲乏等(表2)。

3　讨论

乳腺癌转移是导致患者死亡的主要原因。术前应用足量的化疗能使原发肿瘤缩小，从而创造条件进行保留乳房的手术以提高生存质量，还可以早期获得肿瘤对化疗敏感性的信息。1982年Frei[5]提出早期辅助化疗的概念，主张尽早在肿瘤确诊后应用辅助化疗，即新辅助化疗。

新辅助化疗是目前治疗LABC的主要方法之一，是乳腺癌全身治疗的一部分，不仅能够降低乳腺癌临床分期，提高LABC的手术切除率，而且能够增加可手术乳腺癌的保乳机会，还能获得体内药敏结果，从而为指导术后的辅助化疗和判断预后提供依据。动物实验发现，新辅助化疗可以抑制肿瘤切除后远处微小转移灶的增殖，减少肿瘤对化疗的耐药，提高化疗药物对肿瘤的疗效[6]。多西他赛及表柔比星均是乳腺癌化疗方案中最具活性药物之一，有效率分别为59%、73%(一线治疗)及46%、27%(二线治疗)[7]。多西他赛属紫杉烷类药物，能通过实质上“冻结”细胞内在骨架抑制肿瘤细胞的分化，其水溶性比紫杉醇好，抑制微管解聚解力也较紫杉醇大2倍;表柔比星是细胞周期非特导性药物，能够阻止mRNA形成，抑制DNA、RNA的合成，对细胞周期各阶段均有作用;为细胞周期非特导性药物;环磷酰胺是最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，对肿瘤细胞产生细胞毒作用;氟尿嘧啶为细胞周期特异性药物，对增殖细胞各期均有杀伤作用[8]。研究表明,多西紫杉醇与环磷酰胺联合应用有协同作用[9]。

乳腺癌新辅助化疗近年来受到越来越多的重视，Bear等[8]研究结果显示，经过新辅助化疗获得PCR的患者能够获得最终生存优势。乳腺癌新辅助化疗后的患者显示出较好的预后，可以提高患者的无瘤生存率[10-11]。因此PCR成为衡量乳腺癌新辅助化疗疗效的关键指标。临床Ⅲ期或LABC进行新辅助化疗的患者，以蒽环类为主的联合化疗方案(FAC+AC+FEC) PCR仅为3.5% ~7.1%，联合或序贯应用紫杉类与蒽环类方案PCR为8% ~41%[12-13]。 Sarid等[14]报道PTX联合EPI方案(EPI 75 mg/m2和PTX 175~200 mg/m2均于第1天经静脉给药，21 d为1个周期，共5个周期)用于浸润性乳腺癌患者新辅助化疗，结果显示全部58例均可在化疗前行保留乳房手术，12例PCR，17例CCR，34例行保留乳房手术，新辅助化疗明显增加了肿瘤局部切除的机会。

本研究应用DECF方案，11.5%(3/26)LABC达到了PCR，总有效率达到76.9%。而这些新辅助化疗的乳腺癌患者的远期疗效还在进一步随访观察。在毒性反应方面，主要表现为血液系统毒性，其中Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少症分别占总周期数的12.5%和15.0%。但由于预防性应用了GCSF，并没有造成感染和败血症死亡，也没有影响定期化疗及手术治疗。非血液系统毒性反应常见的有轻、中度的脱发、恶心或呕吐、体液潴留、肌肉关节疼痛等，患者可以耐受。本研究结果表明，DECF方案治疗LABC是安全有效的，多数患者化疗后能够顺利地接受手术治疗。