多发性骨髓瘤（MM）的治疗是新药从实验室快速应用于临床实践的典范。体内与体外试验均证实，硼替佐米和来那度胺可杀伤骨髓瘤细胞并克服其对传统治疗的耐药。在临床应用中，这两种药物对复发难治性和初发MM也十分有效，且已在维持治疗中初现成效。
目前，MM靶向治疗相关研究主要集中在完善个体化治疗策略、针对骨髓瘤微环境开发新的靶向治疗药物并鉴定其疗效、促进免疫调节和联合应用新药延迟或阻止MM进展这几方面。
近10年来，新药的不断发展大大改善了MM患者预后，使MM患者的中位生存时间由3年延长至7~8年，且有望进一步改善其他血液系统肿瘤和实体瘤患者的预后。靶向治疗新药，如蛋白酶体抑制剂硼替佐米及免疫调节药物（IMiD）来那度胺，可克服骨髓瘤细胞对传统治疗的耐药，已在复发难治性MM患者中显示出良好疗效，甚至可联合美法仑和泼尼松治疗老年初发MM。这两种新药与各种传统方案的广泛联合，大大提高了初发MM患者的缓解率，延长了其疾病无进展生存（PFS）期，并改善了患者总生存（OS）率。
在过去7年中，美国FDA批准了6项新药联合治疗方案，直接促使MM患者中位生存时间由3年延长至7年。近期又有临床试验证实，对于初发MM，来那度胺维持治疗可延长患者PFS期并改善其预后；来那度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗可使其缓解率达到100%，其中74%获得非常好的部分缓解（VGPR）以上疗效，达到完全缓解（CR）或接近完全缓解（nCR）者达52%。下面介绍4类有望取得进展的MM治疗方案。
新的靶向治疗
新的靶向治疗包括MM细胞表面受体单克隆抗体（如elotuzomab）、骨髓微环境中的细胞因子[ 如B 淋巴细胞刺激因子（BAFF）单克隆抗体]及其他靶向于瘤细胞及骨髓微环境的药物[新的蛋白酶体抑制剂、IMiD、类浆细胞树突状细胞（pDC）分化调节药物及DKK-1单抗]。
MM 患者体内普遍有CS1 基因及蛋白表达，目前体内、外试验均证实，其对于骨髓瘤细胞生存有重要作用。一项用抗CS1单抗elotuzomab 治疗复发难治性MM 患者的临床研究显示，该药可维持患者疾病稳定，但并未显著改善生存效果，提示其不适合单药使用，应与来那度胺联合。
MM患者体内浆细胞中的BAFF表达升高，有利于瘤细胞生存，并可诱发耐药。前期研究证实，抗BAFF单抗可减弱该作用。蛋白酶体上游去泛素化酶抑制剂（如USP-7抑制剂P5091及其他潜在的蛋白抑制剂CEP-18770、carfilzomib 和onyx 9412）可克服对硼替佐米耐药的产生。
此外，NPI-0052作为靶向胰蛋白酶并具有胰蛋白酶样和半胱天冬酶样作用的新药，也已显示出一定的临床疗效。
免疫蛋白酶体抑制剂（如LMP-7抑制剂PR-924）也被证实可阻止体内、外MM生长。Pomalidamide（新一代IMiD）的抗骨髓瘤效应优于来那度胺，且对来那度胺和（或）硼替佐米耐药者有效。
一些靶向骨髓微环境的药物（如抗DKK-1 单抗BHQ880 及靶向pDC 的药物）也被证实有直接抗骨髓瘤作用。
免疫调节治疗
MM存在特征性的体液及细胞免疫缺陷，包括TH1 减少和TH2、TH17 相关因子及T调节细胞增加。一些特异性免疫靶向治疗，如抗白介素-17（IL-17）单抗，可能对该缺陷有效。
此外，已有研究表明，IMiD可拮抗T细胞、NK（自然杀伤）细胞及NK/T细胞的自体抗MM免疫反应。
个体化的免疫治疗，尤其是关于基因的测定，可确定哪些MM细胞表面存在疫苗和（或）免疫治疗靶点，从而利于疫苗的开发。通过基因组学确定治疗靶点，并通过遗传学明确适合人群，以最终制成多肽段混合的鸡尾酒疫苗，可克服人组织相容性抗原（HLA）的限制，用于清楚不同HLA类型患者的微小残留病变。
联合治疗策略
图硼替佐米治疗多发性骨髓瘤机制：在肿瘤细胞表面和微环境中同时诱发对蛋白酶体通路的抑制效应，IL-6 为白细胞介素6，VEGF为血管内皮生长因子，TNF-α为肿瘤坏死因子-α，IGF-1 为胰岛素样生长因子1
体外试验证实，硼替佐米可抑制DNA修复，提示可将其与DNA损伤药物联合以增强疗效并克服耐药的发生。大量Ⅲ期随机临床试验研究证实，硼替佐米+多柔比星治疗复发难治性MM可提高缓解率，PFS期及OS期至少延长3个月，联合方案疗效优于硼替佐米单药疗效。
此外，有研究显示，Hsp 27过表达与硼替佐米耐药相关，消除对硼替佐米耐药MM细胞中的Hsp 27 基因，可逆转耐药发生。p38 促有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）抑制剂可减少下游Hsp 27的表达，从而克服MM细胞株及原代细胞对硼替佐米的耐药。这提示，可联合硼替佐米与p38 MAPK进行相关临床试验。还有研究显示，联合硼替佐米和Akt抑制剂perifosine可增强患者对硼替佐米的敏感性并克服耐药的发生。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat、panibinostat 和tubacin）联合硼替佐米已在大部分耐硼替佐米复发难治性MM患者中取得良好疗效。
前期研究还证实，来那度胺联合硼替佐米可产生协同抗骨髓瘤效应，对复发难治性MM的有效率为58%。
以上研究都证实了新药联合方案具有较好的应用前景。
生物遗传学分层
遗传学改变在MM中很常见，进行遗传学检查有助于理解MM的发生发展并发现耐药机制。在传统治疗中，超二倍体及t（11：14）提示患者预后较好；而非超二倍体、t（4：14）、del（17p）和del（13q14）为高危标志，提示患者预后较差。
一些新药（如硼替佐米）可克服某些遗传学缺陷造成的不良预后影响[如t（4:14）]，但不能改变伴有del（17p）或50号染色体异常的高危患者预后。
目前，信使RNA（mRNA，微阵列）、DNA（aCGH 和SNP）和微小RNA（miRNA）技术促进了MM的分层和个体化治疗的发展，如成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR 3)抑制剂可能对带有t（4：14）及CD 20阳性的MM患者有效。微阵列可区分标危及高危MM，aCGH促进了基于DNA的预后分层，而SNP分析则可检出染色体异常（包括1q和5q增加及12p减少）。最近，miRNA序列研究已可区分正常浆细胞和骨髓瘤细胞，甚至可检测出意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）向冒烟型骨髓瘤乃至MM 进展的过程，对疾病诊治及新药开发有重要意义。
综上所述，MM为我们提供了一种新药从实验室迅速应用于临床并使患者预后得到改善的方法。新治疗方案中的药物靶向于微环境中的肿瘤细胞，其应用前景广泛，不但适用于MM，还可能适用于其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤。