2012年8月3日FDA批准Zaltrap为治疗转移结肠癌

2012年8月3日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Zaltrap(ziv-aflibercept)为与一种FOLFIRI (叶酸[folinic acid]，氟尿嘧啶[fluorouracil]和伊立替康[irinotecan])化疗方案联用治疗结肠直肠癌成年。

Zaltrap是一种血管生成抑制剂抑制对肿瘤的血管供应。意向为患者癌症已播散至机体其他部分(转移)和其肿瘤是对一种含奥沙利铂[Oxaliplatin]-化疗方案耐药或进展后的患者。
在美国结肠直肠癌是第四位最常被诊断癌症和第四领先癌症死亡原因。按美国国家卫生研究院估计2012年143,460美国人将被诊断结肠直肠癌和51,690例将死于此病。
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur，M.D.说：“这个批准证实添加一种生物药物，Zaltrap，至一个常用化疗药物方案，FOLFIRI的的获益，”“注意到添加Zaltrap至FOLFIRI中位活存时间改善，伴反应率和延迟进展和生长改善。”
在一项随机临床研究1,226例转移结肠癌患者其癌症生长当接受基于奥沙利铂联合化疗，或其癌症被手术切除但在术后接受基于奥沙利铂联合化疗(辅助)治疗后6个月内恢复。参加者接受治疗直至其癌症进展或副作用变成不可接受的患者中评价Zaltrap的安全性和有效性。
研究被设计成测量总活存，或患者活存的时间长度。患者被赋予接受Zaltrap加FOLFIRI联用平均活存13.5个月，与之比较接受FOLFIRI加安慰剂患者平均12个月。患者接受Zaltrap加FOLFIRI联用肿瘤大小减小发生20%相比接受FOLFIRI加安慰剂为11%。
此外，临床试验证实无进展活存，或患者活存无癌症进展时间改善。对接受Zaltrap加FOLFIRI联用患者无进展活存为 6.9个月相比较接受 FOLFIRI加安慰剂患者为4.7个月。
正在批准的Zaltrap有一个黑框警告警惕患者和卫生保健专业人员药物可致严重和有时致命性出血，包括 胃肠道出血，和发生胃肠道道穿孔。Zaltrap还可能使伤口更难愈合。
接受 Zaltrap加FOLFIRI患者中观察到最常见副作用是减低白细胞计数，腹泻，口溃疡，疲乏，高血压，尿蛋白量增加，体重减轻，食欲减退，腹痛，和头痛。
Zaltrap由Bridgewater，N.J.-based sanofi-aventis公司制造。

处方资料重点

ZALTRAP的完整处方资料 
ZALTRAP® (ziv-aflibercept)注射剂为静脉输注
美国初次批准：2012
适应证和用途
ZALTRAP，与5-氟尿嘧啶[5-fluorouracil]，甲酰四氢叶酸，伊立替康[irinotecan]- (FOLFIRI)联用，是适用于转移结肠癌(mCRC)是对含奥沙利铂方案耐药或后已进展患者。(1)

剂量和给药方法
4 mg/kg每2周作为历时1小时静脉输注。(2.1，2.4)
（1）不给静脉(IV)推注或丸注给药。(2.4)

剂型和规格
单次使用小瓶：100 mg/4 mL (25 mg/mL)，200 mg/8 mL (25 mg/mL) (3)

禁忌证
无(4)

警告和注意事项
在用ZALTRAP临床试验曾见到不良反应，有时严重和危及生命或致命，包括：
（1）瘘管形成：如发生瘘管终止ZALTRAP。(2.2，5.4).
（2）高血压：监测血压和治疗高血压。如高血压不能控制暂时暂停ZALTRAP。如发生高血压危象终止ZALTRAP。 (2.2，5.5)
（3）动脉血栓事件(ATE) (如，短暂性缺血发作，脑血管意外，心绞痛)：如发生ATE终止ZALTRAP。(5.6)
（4）蛋白尿：监测尿蛋白。当蛋白尿 ≥ 2 g每24小时暂停ZALTRAP。如果发生肾病综合征或血栓性微血管病(TMA) 终止ZALTRAP。(2.2，5.7)
（5）中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症：延迟ZALTRAP/FOLFIRI给药直至中性粒细胞计数是≥ 1.5 x 109/L。(5.8)
（6）腹泻和脱水：严重腹泻和脱水的发生率增加。更严密监视老年患者。 (5.9，8.5)
（7）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止ZALTRAP。(5.10)

不良反应
最常见不良反应(所有级别，≥20% 生率和对ZALTRAP/FOLFIRI方案发生率至少大于2%)是白细胞减少，腹泻，中性粒细胞减少，蛋白尿，AST增加，口腔炎，疲乏，血小板减少，ALT增加，高血压，体重减轻，食欲减退，鼻衄，腹痛，发声困难，血清肌酐增加，和头痛。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系sanofi-aventis公司电话1-800-633-1610或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

特殊人群中使用
（1）妊娠：根据动物数据，ZALTRAP可能致胎儿危害。 (8.1)
（2）哺乳母亲：终止药物或哺乳考虑药物对母亲的重要性。(8.3)
（3）女性和男性生殖潜能：使用高效避孕时和直至末次剂量海鸥最小3个月。 (8.8)

一般描述
Ziv-aflibercept是一种重组融合蛋白由来自人血管内皮生长因子(VEGF)受体1和2的细胞外结构区的VEGF-结合蛋白融合至人IgG1的Fc部分。Ziv-aflibercept是通过r重组DNA技术在一种中国仓鼠卵巢(CHO) K-1哺乳动物表达系统生产。Ziv-aflibercept是一种二聚体糖蛋白有蛋白分子量97 千道尔顿(kDa)和含糖基化，构成总分子质量的另外15%，导致总分子量为15 kDa。

作用机制
Ziv-aflibercept作用如同一个可溶性是哦题结合至人VEGF-A(平衡解离常数KD为0.5 pM对VEGF-A165和0.36 pM对VEGF-A121)，对人VEGF-B (KD为1.92 pM)，和对人PlGF(对PlGF-2的KD为39 pM)。通过结合至这些内源性配基，ziv-aflibercept可抑制其同源受体结合和激活。这种抑制作用可导致心血管形成减低和血管通透性减低。
在动物中，ziv-aflibercept被显示抑制内皮细胞的增殖，因此抑制新血管的生长。在小鼠中抑制外移植结肠肿瘤的生长。

临床研究

研究1是一项在转移结肠癌(mCRC)患者中的随机，双盲，安慰剂-对照研究，患者是接受基于奥沙利铂联合化疗，有或无既往贝伐单抗[bevacizumab].时或6个月耐药或已进展。总共1226例患者被随机化(1:1)接受或ZALTRAP (N=612；4 mg每kg在第1天历时1小时静脉输注)或安慰剂(N=614)，与5-氟尿嘧啶加伊立替康联用[FOLFIRI：伊立替康180 mg per m2 IV历时90分钟输注和甲酰四氢叶酸[leucovorin](dl消旋) 400 mg每m² 在当天用一个Y形-线，历时2小时静脉输注，接着5-FU 400 mg每m² 静脉推注，接着用5-FU 2400 mg每m² 历时46-小时连续静脉输注]。治疗疗程在两上臂每2周重复1次。患者被治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效终点是总活存。通过ECOG体能状态(0相比1相比2)和按既往用贝伐单抗(有或无) 赋予治疗分层。
治疗组间人口统计参数特征相似。1226例患者被随机化，中位年龄为61岁，59%为男性，87% 为白种人，7% 为亚裔，3.5%为黑种人，和98%有基线ECOG体能状态(PS)为0或1。1226例随机化患者中，89%和90%患者分别用安慰剂/FOLFIRI和ZALTRAP/FOLFIRI治疗，接受以前基于奥沙利铂联合化疗在转移/晚期情况。总共346患者(28%) 接受贝伐单抗与以前基于奥沙利铂联合治疗。
图1和表2中总结了对ZALTRAP/FOLFIRI方案相比安慰剂/FOLFIRI方案的总体疗效结果。
计划的子组对总活存分析根据分层因子在随机化时产生接受既往贝伐单抗患者中为危害比HR为0.86(95% CI：0.68至1.1)和既往未接受贝伐单抗暴露患者HR为0.79 (95% CI：0.67至0.93)。

 
图1 –按治疗组总活存(月数) – Kaplan-Meier曲线