北京大学第一医院 邹英华

  近年来，随着对肿瘤分子生物学机制的研究和靶向治疗药物的应用，恶性肿瘤的药物治疗已经发生了新变革，靶向治疗药物成为目前肿瘤治疗领域研究的热点。索拉非尼（商品名：多吉美）是首个被证实可延长晚期肝癌（HCC）患者生存期的多靶点、多激酶抑制剂，已成为晚期肝癌治疗的新标准。 

   然而，由于索拉非尼（多吉美）治疗是以疾病稳定为主要表现，长期疗效则表现为总生存时间的延长，所以在用药后可能没有明显的肿瘤大小改变，使得临床医师和患者对索拉非尼（多吉美）的疗效缺乏正确认识，甚至不认可，从而影响了用药的依从性。那么，对于日益受到重视的靶向治疗药物，应该如何客观评价它们的临床疗效呢？是否还可照搬原有的RECIST标准呢？下面我们就此问题进行探讨。

   靶向药物作用机制和获益不同 
  传统化疗药物是通过细胞毒作用抑制肿瘤细胞增殖，疗效在一定范围内与剂量呈正比，可通过RECIST标准评估，其客观有效率较高［完全缓解（CR）+部分缓解（PR）］，强调肿瘤体积的缩小，但尚无研究证实传统化疗药物能使肝癌患者取得生存获益。传统化疗药物对骨髓的抑制作用明显，毒副反应大，患者耐受性差。 
  而靶向药物特异性强，对正常组织损伤小，通过作用于肿瘤发生的关键分子发挥作用，疗效与靶分子的表达和生物学特征相关。靶向药物可在未获得明显肿瘤缓解及无明显毒性反应的情况下延长患者总生存期或疾病进展时间，显效较缓慢，评价客观有效率一般要在1~3个月以后。靶向治疗的不良反应相对轻微，患者耐受性良好，能使患者保持比较良好的生活质量。所以说，靶向治疗药物的特点决定了对其疗效的评估不同于传统化疗药物，强调的是疾病稳定，故此以“稳定肿瘤”和“延迟进展”作为目标更具有意义。

   传统RECIST标准不适于靶向治疗药物的评估 
  早在上世纪六十年代，肿瘤学界就开始探索如何评估抗癌药物的疗效。1979年世界卫生组织（WHO）就颁布了评估疗效的WHO标准，但在临床应用中发现了一些不足，而且各个研究中心的评估结果差异很大。从1994年开始，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、美国国立肿瘤研究所（NCI）和加拿大临床研究组经过多次专家研讨，于2000年公布了实体瘤疗效评价标准（RECIST标准）。从此以后，RECIST标准作为一种抗癌新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的疗效评价手段已被广泛采纳。而随着肿瘤治疗方法的不断改进，尤其是大量靶向治疗药物临床试验的开展，对传统RECIST标准的质疑声随之而起。 
  靶向治疗药物的抗癌作用多表现为肿瘤坏死和空洞形成，较少引起肿瘤体积的改变。它所带来的代谢改变可先于肿瘤体积改变。而RECIST标准仅依靠瘤体的影像学改变评估疗效，未考虑“存活肿瘤细胞”的情况。多项研究已证实，RECIST标准低估了靶向治疗的疗效。因此，将适用于细胞毒药物的“肿瘤缩小”标准（RECIST）用于靶向治疗药物的疗效评估并不合适。 
  其实，欧洲肝病协会（EASL）早在2000年会上就首次将“存活肿瘤”组织体积的改变作为HCC局部治疗疗效评估的最优化方法，随后美国肝病研究学会（AASLD）于2008年对RECIST标准进行了修订，同样提出了“存活肿瘤”的概念，将其定义为：动态CT或MRI时动脉期显示造影剂摄取的病灶。AASLD对RECIST的修订建议以存活肿瘤作为评估对象，排除了坏死肿瘤的干扰。

   OS是判断疗效的“金标准” 
  肿瘤的发生发展是一个长期过程。过去，我们一直致力于根治肿瘤，而忽视了癌症患者可承受的限度。随着对肿瘤认识的不断深入，我们逐渐意识到带瘤生存对晚期癌症患者来说具有更重要的意义。 
  慢性疾病是指病理变化缓慢，病程长，短期或终身不能治愈的疾病。近年来，WHO已将肿瘤定义为一种慢性疾病，对于中晚期癌症的治疗观念也由根治治疗转变为带瘤生存。肿瘤的治疗目标逐渐确定为控制肿瘤，延长生命和维持患者良好的生活质量。因此，肿瘤完全缓解、部分缓解及疾病稳定都可被视为抗癌治疗有效。 
  评估肿瘤治疗效果的主要目的在于评价患者是否能从抗癌治疗中获益，以确定治疗或临床研究是否继续进行。靶向治疗药物的疗效及获益表现具有不同于细胞毒药物的特点，机械照搬细胞毒药物的疗效评价标准，可能会出现结论性偏差，从而影响对疗效的正确判断。RECIST标准已经不能准确评估靶向治疗药物的疗效，以生存时间延长为基础的评估标准更适合靶向治疗药物的疗效评估，如总生存时间（OS）和至疾病进展时间（TTP）。OS是判断靶向药物疗效的“金标准”，可作为索拉非尼（多吉美）治疗长期疗效的评估指标。 
  根据RECIST修订标准，可将TTP作为短期内的生存时间替代指标，其优点在于：对判断患者生存获益的可靠性优于肿瘤缓解率；可在临床试验随访时间相对较短的情况下，预期判断中长期控制肿瘤病变的优劣；不受因肿瘤进展而接受后续治疗的影响。 
  无进展生存期（PFS）是指随机分组至出现影像学进展或死亡的时间间隔。由于HCC患者本身多伴有肝功能不全，故肝功能衰竭所致死亡和HCC疾病进展所致死亡会影响PFS的准确性。从这个意义上来讲，作为靶向治疗药物疗效评价指标，TTP要优于PFS。 

   甲胎蛋白（AFP）作为HCC治疗疗效的参考指标 
  部分HCC患者接受索拉非尼（多吉美）治疗后AFP并未下降，有的甚至还有上升趋势，这是否就提示索拉非尼（多吉美）治疗无效呢？ 
  EASL前任主席，巴塞罗那临床HCC小组主任，Bruix教授最新撰文指出，对于AFP是否可以作为疗效的判断指标，目前的研究结果并不一致，还需要进一步探索。 
  对于索拉非尼（多吉美）治疗的HCC患者而言，AFP显著下降应该是反映治疗有效。但AFP水平暂时不变或缓慢升高不代表治疗无效。因为在疾病相对稳定的情况下AFP可持续分泌，肝炎病毒活化也可导致AFP升高，这在多有HBV/HCV感染基础的中国患者更常见。临床上也观察到一些病例在索拉非尼（多吉美）治疗的初期AFP不降反升，但继续用药一段时间后，AFP才下降。 
  所以，AFP可作为索拉非尼（多吉美）疗效评估的参考指标，要结合患者的临床表现和影像学改变综合判断。 

  综上所述，由于靶向治疗药物作用机制不同于传统的细胞毒性化疗药物，RECIST标准不适合用于靶向治疗药物疗效的评估。虽然目前国际上关于靶向药物疗效评估的新标准尚未形成，但根据靶向药物的特点，对其疗效的评估以“稳定肿瘤”和“延迟进展”为目标更有意义，以生存时间延长为基础的评估标准更合适。因此，建议以OS作为索拉非尼（多吉美）长期疗效的评价指标，在随访期相对较短的情况下，可通过TTP预期判断索拉非尼（多吉美）治疗方案控制肿瘤病变的长期疗效，而AFP则建议仅作为索拉非尼（多吉美）疗效评估的参考指标。同时，我们也期待着针对靶向药物疗效评估的规范化标准早日出台。