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消化系统肿瘤诊治研究前沿

2009-12-24 15:29:54 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：57 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 消化系统肿瘤是常见病、多发病。近年来，该系统肿瘤诊治工作有了长足进步，手术、放疗、化疗、靶向治疗等都取得了很大进展，但同时也面临着个体化治疗、综合治疗等诸多问题。本次研讨会汇集了大陆及台湾地 ...

消化系统肿瘤是常见病、多发病。近年来，该系统肿瘤诊治工作有了长足进步，手术、放疗、化疗、靶向治疗等都取得了很大进展，但同时也面临着个体化治疗、综合治疗等诸多问题。本次研讨会汇集了大陆及台湾地区在该领域有显著成绩的专家和医务工作者，就该领域诊治工作中的热点问题及研究新进展、新成果进行了广泛而深入的讨论和交流。本次会议展现了两岸学者在肿瘤诊治领域通力合作、共同努力、不断贡献力量的精神。我衷心希望有更多的专家学者参与到今后的研讨会中来，使大会成为一个交流的平台，有力地推动我国消化系统肿瘤诊治的研究工作。

     ——大会主席吴健雄

    肿瘤——分子网络病

    中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤研究所的程书钧院士在会上作了如题报告，概述了肿瘤治疗的现状，提出肿瘤是一种复杂的启动了错误程序的分子网络病，还跟与会者交流了他的肿瘤研究新视点，提出要“跳”出肿瘤认识肿瘤，寻找更有效的治疗方案。

    个体化诊治的进展与挑战

    近年来，肿瘤领域的进展主要源于个体化的诊断和治疗。以乳腺癌为例，为防止患者术后腋下淋巴结转移，常需给予辅助治疗。然而研究者们在临床实践中观察到，1/3的患者在接受化疗和激素治疗后，远处转移发生率减少，而约70%的患者即使不接受辅助治疗也不会发生转移，且该差异不能用肿瘤分期和组织学分化来解释。荷兰学者范特维尔（van’t Veer）等进行了一项大规模基因研究，发现利用基因芯片上70个基因活性可以预测淋巴结转移可能性，由此可将不易发生转移的患者筛选出来，不再给予术后辅助治疗。另一方面的进展则来自靶向药物的成功应用。例如，以Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼治疗肺癌，HER-2人源化单抗曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌等。

    “尽管我们取得了这些进步，转移性肿瘤的治疗在目前依然是个难题。”程院士指出，美国《财富》杂志4年前的一篇报道称，从肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的死亡率来看，在过去30年间，转移性肿瘤治疗的进展微乎其微。尽管早发现、早诊断、早治疗使患者生存期得以延长，但一旦发生转移，预后就非常差，这部分患者的生存情况并没有得到改善。

    实现个体化治疗，避免过度治疗，这是改善目前肿瘤治愈率低和死亡率高的有效途径，但目前在个体化治疗中仍有许多未知因素。有研究显示，患者对单靶点靶向药物已出现耐药迹象，例如，恩格尔曼（Engelman）等发现，伴有EGFR突变的肿瘤细胞，可以通过扩增c-Met基因进而代偿性地重新活化被吉非替尼阻断的P13K/AKT通路，从而产生耐药。靶向治疗面临挑战。

    肿瘤是分子网络病

    能否根据一种基因治愈晚期肿瘤？能否使用一种药物治愈晚期肿瘤？能否应用单一生物标志物准确预测肿瘤预后？

    美国学者伍德（Wood）等认为，肿瘤发生是癌基因和肿瘤抑制基因突变累积的结果。在分析了11例乳腺癌和11例结直肠癌标本中18191个基因的全部外显子序列后，他们发现，在这两种肿瘤中，只有很少一部分基因发生了高频突变，而大部分基因的突变率低于5%；对于同一种肿瘤，不同个体间的基因突变亦少有重复。另一位美国学者琼斯（Jones）分析了24例胰腺癌标本中的20661个蛋白编码基因，发现大部分基因突变为点突变，分布于12条细胞信号通路中。他认为，胰腺肿瘤的发生可归因于基因突变造成的细胞信号通路和生物学过程改变。

    肿瘤究竟是怎么一回事？目前人们对其仅仅只有初步的认识。对于这样一种复杂疾病，人们也许需要改变甚至挑战某些固有的观点和理念。程院士及其研究组分析了不同发育阶段和癌变阶段的肺组织全基因组基因表达，探索肺胚胎发育与肺癌发生的关系。他们发现，胚胎组织的基因表达谱比较一致，而肺癌的基因谱型则比较分散，与其异质性有关。这些表达改变明显涉及到增殖和分化两大群相关基因，在肺癌组织中，其表达变化与肺早期胚胎发育过程很相似。

    程院士指出，肿瘤的发生发展似乎不是相关基因发生遗传改变后，简单的作用叠加结果，而是一种细胞生长、分化异常的分子网络病。一种肿瘤有多个基因参与，一个基因参与多种肿瘤，任何一个基因都不是独立执行功能，而是作为细胞网络中的一个环节，与其他基因相互协调来完成一定的生物学过程。在某条通路中，任何一个基因成分发生突变，都会导致类似通路发生异常，从而影响肿瘤生物学行为的改变，故肿瘤的发生与整条信号通路而不是单个基因有关。肿瘤分子网络的异常程度及复杂性决定了肿瘤的恶性表型和个体差异，也决定了患者的疗效和预后差别。而对付这样一种复杂疾病，人们也许需要改变现有的治疗策略，甚至挑战某些固有的治疗理念和思维模式，探索治疗肿瘤更有效的方案。

    控制肿瘤路在何方

    程院士认为，肿瘤突变对耐药的产生有很重要的作用。临床上，已有患者对单靶点靶向药物耐药，故应着手考虑多靶点的个体化综合治疗。但是，耐药的原因并不仅仅是突变，肿瘤细胞网络的功能储备或代偿能力，亦增强了其耐药性，使之可以适应剧烈、复杂的内、外环境改变。因此，在癌症治疗中需要有网络医学（network medicine）的概念，包括从人整体功能变化方面去考虑。

    程院士最后指出，在未来，要大力加强肿瘤临床研究，要对患者进行规律随访，建立符合临床客观规律的肿瘤资源库；要应用高通量、可快速分析基因、蛋白质及细胞结构与功能的先进技术平台；要应用能进行综合性研究的现代生物信息分析系统。要实现从单一层次向集成层次、从细胞向整体转化，网络系统生物学研究模式将成为本世纪肿瘤基础研究的主导方向。

    如何选择理想的肝癌预后预测系统？

    台北荣民总医院的霍德义教授，在大会上报告了他应用终末期肝病模型（MELD）评分在肝癌（HCC）预后预测领域所进行的研究和获得的结果。

    HCC的预后因素有很多，大致分为两类，一类是肿瘤自身因素，例如肿瘤数量、大小、有无血管侵犯、有无包膜、甲胎蛋白（AFP）水平和肿瘤细胞分化等。另一类是肝硬化因素，例如Child-Turcotte-

    Pugh（CTP）分级系统中的白蛋白水平、胆红素水平、凝血酶原时间（PT）、脑病和腹水情况。

    霍教授指出，目前的HCC分期系统至少有8种，归纳起来，无外乎采用了肝功能、AFP水平、体能状态（PS）和肿瘤分期这4种独立的预测因素。为了寻找应用简便、可准确反映疾病严重程度和进行HCC预后预测的模型，研究者们进行了大量研究。

    MELD评分提高预测准确度

    MELD是近几年来比较热门的话题。利用肌酐水平、胆红素水平和PT国际标准化比值（INR）计算出的MELD评分，可用于预测肝硬化严重程度，可作为HCC预后指标，同时还与HCC临床分期和门脉压力有关。美国学者威斯纳（Wiesner）的研究表明，对于需进行肝移植的肝硬化患者，MELD预测短期死亡率的准确性优于CTP。还有研究表明，MELD评分的使用大大降低了接受肝移植手术患者的死亡率。

    MELD评分之所以优于CTP分级，主要是因为CTP本身设计上的不足。“那么可否将CTP进行‘MELD’转换，弥补其不足呢？”基于此构思，霍教授将CTP分级作了适当调整（图2），通过分析接受者操作特征（ROC）曲线下面积，他发现调整后的CTP系统预测患者3个月和6个月死亡率的准确性显著优于传统CTP系统（ROC曲线下面积分别为0.895对0.809、0.890对0.756，P＜0.001）。

    鉴于目前的HCC分期系统都使用CTP分级，霍教授尝试将CLIP和JIS系统中的CTP分级转化为MELD评分（图3）。通过绘制患者生存曲线并进行相应计算，霍教授发现，在应用MELD评分进行调整后，采用上述两个系统对患者长期生存的预测更加准确。

    血清钠水平似可再为准确性加分

    由于血液动力学的改变，肝硬化患者通常伴有稀释性低钠血症。血清钠水平低于126 mEq/l是接受肝移植患者死亡率的独立预测因素，是晚期肝硬化患者的预后不良因素。有研究证实，将血清钠水平加入MELD评分中，可改善后者的预测准确性，尤其是对MELD评分较低者。

    未来研究方向

    在谈及未来研究方向时，霍教授说，以MELD替换CTP从而得到更高的预测准确性，这可能会对HCC治疗方案的制订产生影响。目前治疗HCC的方法很多，可能可以考虑针对不同的治疗方法设计不同的分期系统，也可以考虑将生物标志物、血清钠水平检测融合到分期系统中，以提高预测准确度。

    肝癌新血清标志物GP73获证实

    中国医学科学院北京协和医院的毛一雷教授完成了一项大规模临床研究，纳入近4000例临床病例，验证了高尔基体Ⅱ型跨膜蛋白（GP73）可以作为诊断肝癌（HCC）的血清标志物。该研究是目前世界上最大规模的关于GP73的研究。

    基于既往国际上小规模研究结果，GP73水平在HCC患者中显著升高。为探索GP73对HCC诊断的特异性和敏感性，毛教授主持了一项大样本量、多中心、多种族的临床研究，以检测血清GP73水平与肝癌、肝脏相关疾病和其他14种恶性肿瘤的相关性。美国芝加哥大学的研究者亦参与了该研究。

    研究结果证实了GP73确为肝癌特异性标志物，其对于诊断HCC的敏感性和特异性均优于AFP，与AFP联合检测可提高其敏感性。毛教授指出，GP73还可监测高危人群

    中央型肝癌的外科治疗:肝区域性全血流阻断术

    中国医学科学院肿瘤医院的吴健雄教授，报告了他在中央型HCC外科治疗中应用的一种新方法：区域性肝血流阻断配合超声乳化吸引刀技术。

    吴教授指出，因为紧邻肝脏重要胆管、血管系统，中央型HCC手术难度大，风险高，切除率低，一直是肝脏外科的手术难点。手术主要问题包括：①极易损伤肝门区重要管道结构，导致大出血、胆瘘等严重并发症；②延长肝门阻断时间以保证手术安全，从而进一步加重肝损伤；③缩小肝切除范围以降低手术风险，从而造成肿瘤残留；④扩大肝切除范围以保证切缘阴性，从而增加术后肝功能衰竭危险。

    为解决上述问题，吴教授在精准肝切除新理念的指导下，采用区域性肝血流阻断配合超声乳化吸引刀技术对患者进行治疗。该手术方法的特点是：术中选择性阻断肿瘤所在区域肝叶、肝段的血管，同时确保非载瘤区域肝脏血供不受影响，并应用超声乳化吸引刀将肿瘤与重要管道精细分离，从而最大限度地减少术中出血，提高手术安全性，降低术后肝功能衰竭的发生危险。

    应用该方法，吴教授成功地对2006-2009年间的116例患者进行了手术，术后1周内，101例患者肝功能恢复至Child A级，其中恶性肿瘤93例，随访1~34个月后，其中位生存期达14个月，疗效令人满意。

    生物标志物和功能细胞学在癌症个体化诊治中的应用

     加州大学洛杉矶分校罗纳德里根医学中心的饶建宇教授，在大会上简要介绍了他在肿瘤生物标志物和功能纳米细胞学（Functional nanocytology）方面所进行的研究。

    生物标志物

     近些年来，关于生物标志物的研究方兴未艾，研究者们期望找到符合预期生物学功能，具有高度敏感性、特异性和准确性，容易检测，且与试验终点相关的标志物。

    饶教授指出，目前在临床上应用的肿瘤标志物有甲胎蛋白、前列腺特异性抗原（PSA）、绒毛膜促性腺激素（HCG）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原19-9（CA19-9）和CA125等，但在敏感性和特异性方面都有缺陷。通过全基因组关联（GWA）分析，一些遗传基因单核苷酸多态性（SNP）也被发现，例如：染色体8q24（前列腺癌）、15q25（肺癌）和8q24（PSCA，膀胱癌）。虽然这些SNP的发现对解开人类癌症发生的易感性具有非常重要的意义，但如何将其应用到临床个体化治疗中仍不清楚。大规模基因芯片分析可以“捞出”一些生物靶点，但问题在于，它们本身不见得就是有效的工具，因为大部分研究都不是基于自然人群，其结果也没有经过再确认。

    饶教授介绍了一项将人平衡型核苷转运蛋白1（hENT1）作为生物指标标志物，用于癌症个体化治疗的研究。hENT1在体内参与亲水性药物的转运和吸收。饶教授发现，对于hENT1不表达或低表达的胰腺癌患者，采用吉西他滨治疗无效，因此它可能是胰腺癌靶向治疗疗效预测的生物标志物。

    功能纳米细胞学

    功能纳米细胞学是结合分子表达分析、传统细胞形态学和纳米力学分析技术，为癌症个体化诊治提供功能性诊断信息的一门全新科学。其主要目的是对单个细胞的物理特性与行为进行定量分析，以弥补现有细胞形态学和分子分析的不足。

    虽然应用纳米技术，包括原子力显微镜（AFM）对肿瘤细胞进行分析并不新奇，但如何将纳米技术在临床诊断中系统的应用却是一个新课题。功能纳米细胞学的生物学基础建立在肿瘤发生过程中细胞骨架蛋白的变化之上。既往研究表明，细胞骨架蛋白（如肌动蛋白）重塑与肿瘤细胞的生物学行为、信号通路和化疗药物效应点有关。但这些研究数据仅仅是基于间接的分析。而通过应用AFM中的Cantilevel结构，可直接“触摸”细胞的DNA和RNA等结构，“感受”及定量这些不同细胞成分的物理特性，如细胞黏合性等（图4）。

    饶教授将纳米细胞学首先应用于胸腹水中转移癌细胞的检测。胸腹水的取材较为方便，可以保证数量，另外，标本中同时存在转移癌细胞和间质细胞，这两种细胞在形态学上很相似，后者可以作为内控。通过分析检测结果，饶教授发现，正常细胞和肿瘤细胞的杨氏模量（Young’s modulus）值基本无交叉，纳米细胞学对异常细胞的检测也有一定价值。在随后的研究中，饶教授找出了除肌原蛋白外，与细胞黏合性等有关的数种蛋白。他还将化疗药物和绿茶等加入胸腹水标本中，观察和比较了两者对肿瘤细胞的杀灭作用。

    饶教授指出，之所以进行这些研究，是希望藉此将物理特性作为第三项指标，加入形态学和分子分析中，对肿瘤细胞特性进行直接的综合分析，以便于准确预测其发生、发展和侵袭。

    当然，纳米细胞学也有其局限性，例如需要应用新鲜标本，AFM仪器比较昂贵，检测过程中缺乏数据处理和分析的标准等。此外，如何对细胞进行选择，如何将检测出来的数值转化为临床上有用、可行的措施，如何减少主观因素判断的影响等也是问题。