发病机理

Aβ观点的改变   既往所指的淀粉样蛋白β（Aβ）是由Aβ单体沉积而成，并无多大毒性，正常老年人脑内也会存在，Aβ单体可在胰岛素作用下排出细胞外，沉积为老年斑，将Aβ排出至胞外是细胞一种保护机制，老年斑是胞外存在的垃圾，而不是致病原因。AD患者的Aβ由于基因、环境作用，其肽链结构与Aβ单体结构发生变化，易形成可溶性Aβ寡聚体聚集在轴突内，影响突触传递和突触可塑性，激活小胶质细胞产生炎症反应，竞争结合到胆碱能神经元受体和胰岛素受体或可能直接通过某种机制损伤线粒体功能。可溶性Aβ寡聚体才是真正的神经毒性物质，是AD的病理基础。

神经原纤维缠结（NFT）新认识     
2007年，Science报道了Aβ阳性（hAPP）和NFT阴性（Tau－／－）小鼠杂交产生的hAPP／Tau+／+和hAPP／Tau－／－小鼠的临床表现，hAPP／Tau+／+小鼠水迷宫试验异常，小鼠行为异常明显，而hAPP／Tau－／－小鼠不出现临床症状。虽同样具有Aβ，但只有NFT阳性时小鼠才出现临出症状，表明NFT是AD患者出现临床症状的主要机制。

胰岛素能（Ins）信号转导障碍  
新近研究认为，AD的Aβ毒性、NFT除损害胆碱能及谷氨酸能神经系统外，还损伤了Ins，使Ins信号转导障碍，影响神经元对糖的利用和细胞存活，PET上可显示AD患者的糖代谢异常，目前我国正在进行胰岛素受体（InsR）增敏剂的国际多中心临床试验。

神经生长因子（NGF）逆向转运障碍 
针对NGF的研究显示，AD患者的皮层和海马的NGF并不一定都减少，而是导致NGF在脑胆碱能神经元逆向转运障碍，NGF信号不能激活基因表达胆碱乙酰转移酶，Ach合成分泌减少，引起认知功能减退。今后的治疗靶点应针对逆向转运障碍及激活胆碱乙酰转移酶基因表达，而不应仅单纯补充NGF，既往的NGF治疗也未显示出对AD患者有益。

治疗新进展

 主要包括：
（1）针对相对特异损害神经递质靶点：乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）、谷氨酸受体拮抗剂（NMDAR拮抗剂）、神经元胰岛素受体增敏剂。AChEI已被FDA和SFDA批准为AD轻中度治疗药物，其中FDA批准多奈哌齐和美金刚用于AD的中重度治疗。
（2）辅助性促进改善脑血液循环、脑细胞代谢活性药物，如吡拉西坦（脑复康）、茴拉西坦（三乐喜）、奈非西坦、奥拉西坦（健朗星）等吡咯烷酮衍生物，麦角碱类、抗氧化剂、抗免疫炎性药物、胆固醇代谢调解药物，抗精神病药物。
（3）具有一定前景的治疗方法：包括抗Aβ治疗、抗NFT治疗和基因治疗。

   
 AD患者加重期治疗主要包括：
（1）转换治疗，如AChEI及AChEI拮抗剂间的转换治疗；
（2）联合应用，如AChEI与AChEI及AChEI与NMDAR拮抗剂的联合应用；
（3）增加剂量：如增加AChEI的剂量；
（4）AD的精神状态治疗，需应用AChEI和NMDAR拮抗剂，慎用非典型抗精神药物，如利培酮、喹硫平和奥氮平，此类药物易引起椎体外系症状、嗜睡、糖尿病、体重增加、脑血管事件、加重认知障碍、增加心衰、肺炎几率，增加死亡率。

目前，FDA虽无任何抗血管性痴呆药物，但制订了血管性痴呆的治疗原则：控制脑血管病的危险因素，治疗脑血管病，治疗血管性痴呆的抑郁焦虑等精神症状，治疗血管性痴呆的痴呆症状。