【通用名】Rasagiline（国内未上市）

【商品名】Azilect

【中文名】甲磺酸雷沙吉兰

【药理作用】主要化学结构为N-炔丙基-l—aminoindan，为不可逆性MAO-B选择性抑制剂，能增强多巴胺的传递信号，阻断脑多巴胺分解，同时，其可升高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平及其后多巴胺能活性的升高可调节多巴胺能运动功能障碍。另外，与其它抗PD药物不同的是，雷沙吉兰还具有神经保护作用。其s-异(TVP1022，MAO抑制活性很弱)在加入各种神经毒素的神经细胞培养物试验中，二者均显示有神经保护作用，暗示雷沙吉兰抑制MAO的作用不是产生神经保护作用的必要条件，而可能与其结构中炔丙基胺(propargylamine)分有关，后者通过激活Bc1—2和下调Bax蛋白系可保护线粒体的活性和线粒体的渗透转运孔。雷沙吉兰通过蛋白激酶C和有丝分裂原激活蛋白激酶依赖性活化alpha2分泌酶可将淀粉蛋白样前体

(APP)转化为具有神经保护及神经营养作用的可溶性AP—Palpha，从而增强神经生长因子神经胶质细胞衍生的神经元营养因子(GDNF)和脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。因此，雷沙吉兰具有神经保护作用神经成形作用和长期增效作用。动物实验结果也表明，在16h内，给大脑中动脉阻塞的模型大鼠腹腔重复注射一2B抑制作用无关用药48h内，大鼠的神经损害严重性评分得到改善，大脑坏死体积也有所减少。若在阻塞后30min-3h内给药，则大鼠神经损害严重性评分的改善更为显著。持续用药3h，梗死面积可减少为对照组的49%。

【药代动力学】本品吸收迅速，0.5h后达血浆峰值(pmax)，单次剂量后绝对生物利用度为36％，食物不会影响本品的达峰时间，但pmax和AUC可能会分别降低6O％和2O%，与高脂食物合用时由于AUC影响不是很明显，因此本品可与或不与食物合用。单次静脉注射剂量后本品的平均分布体积为243L，血浆蛋白结合率约为6O%～7O%。

本品在排泄前几乎完全在肝中发生生物转化，代谢途径主要为N-脱烷基化和/或羟基化产生1-aminoindan，3～羟基-N-炔丙基-1-aminoindan和3-羟～1-aminoindan，体外试验显示2条代谢途径均依赖CYP450酶系，主要是CYP1A2。将雷沙吉兰与其代谢物鳌合发现其主要的消除途径是产生葡糖苷酸。Aminoindan是主要的活性代谢物，但其MAO—B抑制作用很弱。本品的代谢物主要通过尿液(62.6%)，其次是粪便(21.8%)，38d后测定的总排泄量可达口服剂量的84.4%，只有1％以下的以原型从尿液中排泄。本品在剂量0.5～2mg范围内呈药动学线性关系，消除半衰期为0.6～2h。

【药物相互作用】

雷沙吉兰不能与其它MAO抑制剂或哌替啶合用，合用后有可能出现高血压危象。若必须使用则两者用药时间应至少间隔14d。不能与氟西汀或氟伏沙明合用，停用氟西汀后至少5周可起用雷沙吉兰或停用雷沙吉兰至少14d后可起用氟西汀或氟伏沙明。也不能与三环类／四环类抗抑郁剂合用，有报道出现严重的不良反应。

体外代谢研究结果显示，由于CYP4501A2为雷沙吉兰的主要代谢酶，因此，其与环丙沙星(CYP1A2抑制剂)合用后前者的AUC可增加83％，因此与CYP1A2抑制剂合用时可能会改变雷沙吉兰的血浆水平，应给予注意。雷沙吉兰不宜与右美沙芬或拟交感神经药如感冒药中的麻黄碱或伪麻黄碱等合用。

【适应症】用于1日1次单药治疗早期帕金森病和作为中、晚期帕金森病左旋多巴(Levodoba)疗法的加治疗。

【用法用量】1mg/d或2mg/d

【不良反应及禁忌】在单一治疗中，雷沙吉兰与安慰剂(n分别为149，151)比较，本品发生率较高的不良反应有头痛(14.1％，11.9％)、流感样症状(6.0％，0.7％)、消化不良(6.7％，4％)、关节痛(7.4％，4％)、抑郁(5.4％，2％)，关节炎、鼻炎、结膜炎、接触性皮炎、皮肤腺瘤、尿急等不良反应较为少见。

在辅助治疗中，雷沙吉兰(n=380)与安慰剂(n=388)比较，发生率较高的不良反应有腹痛(3.9％，1.3)、突然性损伤(主要为跌倒，8.2％，5.2％)、体位性低血压(4.7％，1.3％)、便秘(4.2％，2.1％)、关节痛(3.2％，1.3％)、体重减少(4.2％，1.5％)、运动障碍(10.3％，6.4％)、皮疹(2.6％，1.5％)，其余还有呕吐、厌食、口干、张力障碍、恶梦等。

【禁忌症】轻度肝功能损害者；欲怀孕者；哺乳期妇女慎用，对本制剂中任一种成分过敏者；严重肝功能损害者；同时使用单胺氧化酶抑制剂或哌替啶者禁用。

【注意事项】雷沙吉兰不适用于严重肝功能不足者，而且临床未进行18岁以下人群的安全性及疗效研究。由于帕金森病易引起黑色素瘤，在其用药期间也应注意该病的发生。轻度肝损害者使用雷沙吉兰时若肝损害发展为中度时应停用。

【剂型及规格】片剂，lmg、2mg。

单一治疗：在一项随机、对照试验中发现，帕金森病早期使用雷沙吉兰可以减少其功能衰退，提高生活质量，并认为该药在PD早期阶段使用甚至还可减缓PD的进展。该项双盲、平行临床研究在美国北部地区的32个地方进行，404名不需要多巴胺激动剂治疗的早期PD患者使用雷沙吉兰(1或2mg/d，1年)或安慰剂(6个月，然后再转为2mg/d的雷沙吉继续服用6个月)。

1年时的有效性分析纳入了371例，服用2mg/d雷沙吉兰1年的患者在帕金森氏病综合评分量表(UPDRS)平均分上的增加显著低于先使用安慰剂再使用2mg/d雷沙吉兰的患者。与1mg/d组比较，2mg/d平均UPDRS分更低。尽管雷沙吉兰改善症状的作用与其它抗帕金森病药相似，但前者的副作用(包括失眠、恶心和幻觉)更少。由于安慰剂组(只使用雷沙吉兰6个月)的患者未获得与使用雷沙吉兰1年组患者同样的改善作用，所以，该药可能具有保护神经的作用。实验室动物模型中也有确实证据表明该药能避免神经细胞因PD引起的细胞凋亡。