欧盟委员会近日已批准BioMarin公司兰伯特-伊顿肌无力综合症（LEMS）治疗药Amifampridine上市销售。LEMS是一种罕见的自身免疫性疾病，最主要的症状为肌肉无力。在欧洲地区，每100万人当中大概有4-10人患有LEMS，在美国则有1200-3100人深受该病困扰。在这些患者当中，50%的人患有小细胞肺癌。
         
去年10月份，BioMarin通过收购Huxley制药公司而获得了该药的许可权。该公司负责人吉恩·雅克表示，Amifampridine是迄今为止首个获准的LEMS治疗药，它在欧洲将可以享受10年的独家销售权，它在美国也已被指定为罕见病治疗药。
         
他还透露，这种新药将在今年3月中旬进入欧洲市场，同时BioMarin相关人员将会尽快与FDA会面，对药物进入美国市场相关事宜进行磋商。除了治疗LEMS，该药治疗其他病症（特别是多发性硬化症）的研究也即将展开。
         
根据与Huxley达成的协议，BioMarin已向其支付1500万美元预付金，随着药物获准进入欧洲市场，后者将再次向前者支付750万美元。若药物在治疗多发性硬化症的实验中获得成功，Huxley还可以得到3600万美元的阶段性权利金。
         
Amifampridine已是BioMarin公司获准进入市场的第四种产品，其他三种产品分别包括：治疗VI型黏多糖贮积症的Naglazyme（galsulfase）；治疗I型黏多糖贮积症的Aldurazyme （laronidase）；治疗苯丙酮酸尿症的Kuvan（sapropterin）。

药物简介
Amifampridine has similar actions and uses to fampridine ( Amifampridine也有类似的行动，并用来fampridine（  ) but is reported to be more potent in enhancing the release of acetylcholine from nerve terminals. ），但据报更有力的加强乙酰胆碱从神经末梢释放。 It is used in the Eaton-Lambert myasthenic syndrome (它主要是用在伊顿，兰伯特肌无力综合征（  ) and other myasthenic conditions. ）和其他重症肌无力的条件。 It has been tried in multiple sclerosis and in botulism. There have been isolated reports of seizures and amifampridine isthereforecontra-indicated in patients with epilepsy.它已审结，多发性硬化和肉毒杆菌。曾有个别癫痫发作的报告和amifampridine因此禁忌癫痫患者说明。

Congenital myasthenia先天性重症肌无力

Congenital or hereditary myasthenia is a heterogeneous group of rare disorders associated with various defectsinneuromuscular transmission including presynapticimpairmentofacetylcholinesteraserelease,postsynapticabnormalityofacetylcholinreceptors,oradeficiencyofacetylcholinesterase. 1 Symptoms may be similar to those of myasthenia gravis (先天性或遗传性重症肌无力是一种神经肌肉传递与乙酰胆碱酯酶释放包括突触前减值相关的各种缺陷，对乙酰胆碱受体，或缺乏突触乙酰胆碱酯酶异常罕见疾病的异质小组。1，症状可能类似重症肌无力的（ ) but there are no immunological abnormalities. ），但没有免疫异常。 Although some forms may respond to anticholinesterases, therapy is usually unsatisfactory.虽然某些形式回应新斯，治疗通常是不能令人满意的。 Experience in 16 patients 2 has suggested that amifampridine used alone or with anticholinesterases may be of benefit. Clinical improvement was seen in 5 of 11 patients with congenital myasthenia who were given amifampridine as part of a placebo-controlled study; 3 of the 11 responded to placebo. 3 There have also been reports of benefit from the use of quinidine sulfate in patients with the slow-channel congenital myasthenic syndrome. 4 16例2的经验建议，amifampridine单独使用或与新斯可能很有好处。临床改善在11例先天性重症谁给出了一个安慰剂的一部分amifampridine 5例可见控制的研究，对11 3回应安慰剂。 三有也有利于从患者使用硫酸奎尼丁慢通道先天性肌无力综合征的报告

兰伯特-伊顿综合征
      
伊顿-兰伯特肌无力综合征
Oral daily doses of up to 100 mg of amifampridine have been found 1 to be effective in the treatment of both the motor and autonomic deficits of patients with Eaton-Lambert syndrome (高达100毫克的amifampridine每天服用口服已发现1将在双方的电机和与患者的自主赤字伊顿有效治理兰伯特综合征（  ). ）。 A usual starting dose of 10 mg given three or four times daily increasing if necessary to a maximum of 20 mg given five times daily has been used. 2 However, some workers have recommended limiting the dose to 80 mg daily because of the increased risk of seizures with higher doses. 3 Adverse effects appear to be mainly mild and dose related, 1 although there is a
report of cardiac arrest following toxicity. 4 Most patients have some form of paraesthesia up to 60 minutes after a dose. 1-3 Amifampridine can produce mild excitatory effects and some patients may have difficulty in sleeping.阿通常开始10毫克剂量三，每天4次，如有需要，增加了20毫克，最高给予5倍每天已被使用。2然而，有些工人建议限制在80毫克剂量的增加，因为日常的风险与高剂量的发作。3不良影响似乎主要是轻微和剂量有关，1虽然有心脏停止跳动后中毒的报告。4大多数患者有某种程度的感觉异常式的最多60分钟后剂量。1-3 Amifampridine可产生轻微的兴奋作用，有些病人可能有失眠。

多发性硬化症
Amifampridine has been tried in the management of multiple sclerosis ( Amifampridine已审结，在多发性硬化管理（  ). ）。 In a crossover study 1 involving 36 patients with multiple sclerosis, amifampridine given in a dosage of up to 100 mg daily improved symptoms of leg weakness to a greater extent than placebobutparaesthesia and abdominal pain, which occurred in most patients, were dose-limiting in some.在交叉研究涉及36例多发性硬化，amifampridine在高达100毫克的剂量给予腿软弱每日改善症状比安慰剂，但感觉异常，腹部疼痛，大多数患者出现更大程度上1，呈剂量限制在一些。 A systematic review 2 of the use of aminopyridines for symptomatic management of multiple sclerosis was unable to come to any conclusion, and commented on the problem of publication bias in this
area.系统评价的aminopyridines多发性硬化症的症状管理使用2未能得出任何结论，并在出版偏见的问题，在这方面的评论。
 
1. 1。 Bever CT, et al. Treatment with oral 3,4-diaminopyridine improves leg strength in multiple sclerosis patients: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Neurology 1996; 47: 1457–62. PubMed贝沃的CT 等。 治疗口腔3,4 -二氨基改善腿多发性硬化患者的实力：结果随机，双盲，安慰剂对照，交叉试验。 神经 1996，47：1457年至1462年。 医学

2. 2。 Solari A, et al. Aminopyridines for symptomatic treatment in multiple sclerosis. Available in The Cochrane Database of Systematic Reviews; Issue 4.索拉里甲，等。用于治疗多发性硬化症的症状Aminopyridines。可在Cochrane系统评价数据库，第4期。 Chichester: John Wiley; 2002 (accessed 15/02/06). PubMed奇切斯特：威利; 2002（访问15/02/06）。 医学

吉尔伯特综合征
赖特综合征
伯-韦综合征
Gordon 综合征
Reiter综合征
雷诺综合征
特发性关节痛综合征
亨诺-许兰综合征
Capgras综合征
Alagille综合征
>>更多相关条目
目录
1.英文参考
2.疾病别名
3.疾病代码
4.疾病分类
5.疾病概述
6.疾病描述
7.症状体征
8.疾病病因
9.病理生理
10.诊断检查
11.鉴别诊断
12.治疗方案
13.并发症
14.预后及预防
15.流行病学
16.相关文献
英文参考[返回]Lambert-Eaton syndrome

疾病别名[返回]肌无力样综合征,Lambert-Eaton

综合征,朗-伊二氏综合征疾病代码[返回]ICD:G70.8

疾病分类[返回]神经内科

疾病概述[返回]兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eatonsyndrome)也称肌无力样综合征，是特殊类型肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫病。多于50～70 岁发病，男女之比5∶1。约60%患者合并小细胞肺癌，也见于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、直肠癌、淋巴瘤、急性白血病、网织细胞肉瘤等，个别合并胸腺瘤。首发症状常表现起立、上楼及步行困难，肩部肌肉较晚波及。脑神经支配肌如眼外肌和咽喉肌受累可出现上睑下垂、复视、构音障碍及吞咽困难等，较少见且受累程度较轻。

疾病描述[返回]兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eatonsyndrome)也称肌无力样综合征，是特殊类型肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫病。由Lambert、Eaton和Rooke(1956)首先描述，该病特征是肢体近端肌群无力和易疲劳，患肌短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩后呈病态疲劳。

兰伯特-伊顿综合征是一种神经-肌肉接头处传递障碍性疾病，是由抗P/Q型电压门控制性钙离子通道(P/Q-typeVGCC)抗体使突触前膜钙离子通道丧失，使乙酰胆碱在突触前膜释放最小释放单位的数量减少而致肌无力。

肌电图检查表现为特征性的变化，主要所见是：低频超强重复电刺激神经可见相应静止肌肉诱发动作电位的波幅递减；当用与自然发生相似的频率超强重复电刺激时，或经一短时间大力收缩后，可见其波幅递增。Lambert-Eaton 综合征是自身免疫性疾病。

小细胞肺癌与肌无力综合征常相并存。有时典型的Lambert-Eaton 综合征可在肺癌的X 线表现之前4 年出现。他在小细胞肺癌中的发生率为3%。癌性Lambert-Eaton 综合征的患病率为非癌性Lambert-Eaton 综合征者的2倍。

症状体征[返回]1.几乎总是成年起病，男女之比5∶1。据报道最年轻的1 例为9 岁女孩，未发现肿瘤。通常亚急性起病，病程进展可不同，常在发现肿瘤前数月至数年出现肌无力和易疲劳。患肌分布与重症肌无力(MG)不同，以四肢骨骼肌为主，躯干肌、骨盆带及下肢肌、肩胛带等症状尤明显，症状下肢重于上肢，近端重于远端，表现鸭步或摇摆步态。常合并四肢腱反射减弱或消失，腱反射可在相应肌肉短期大力收缩后短暂恢复，合并癌性多发性神经病(carcinomatous polyneuropathy)可出现腱反射消失，肿瘤可引起其他神经系统表现，如多发性肌炎、皮肌炎、多灶性白质脑病及小脑变性等。部分病人主诉肌痛，以股部肌肉明显，无肌束颤动。

2.首发症状常表现起立、上楼及步行困难，肩部肌肉较晚波及。脑神经支配肌如眼外肌和咽喉肌受累可出现上睑下垂、复视、构音障碍及吞咽困难等，较少见且受累程度较轻。约62%的病人起病即下肢无力，约18%有肌痛或僵直，呼吸肌力弱需人工呼吸，不常见。症状进行性加重，患者用力跺脚后可出现类似MG肌无力加重，但前几次收缩时肌力可暂时增强，也可检查手握力和髂腰肌肌力证明。可有感觉异常、关节炎样疼痛。约半数以上病人出现自主神经症状，最常见唾液分泌减少引起口干，阳痿、便秘、排尿困难、泪液和汗液分泌减少、直立性低血压、瞳孔反射异常等。症状出现顺序通常为下肢无力、自主神经障碍、上肢无力、脑神经支配肌无力、肌痛及僵直等。

3.癌性与非癌性兰伯特-伊顿综合征临床表现相似

(1)癌性兰伯特-伊顿综合征：男性患者居多，约2/3 患者伴癌肿，约60%患者合并小细胞肺癌，也见于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、直肠癌、淋巴瘤、急性白血病、网织细胞肉瘤等，个别合并胸腺瘤；多在60～70岁发病，很少40岁前发病，典型呈急性进行性病程，肌无力常出现于发现恶性肿瘤前数月至数年，患者常因肿瘤本身在数月至数年内死亡；本病可见于儿童，通常与肿瘤无关。

(2)非癌性兰伯特-伊顿综合征：另1/3 患者未发现肿瘤，多伴其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进、干燥(sj?gren)综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、乳糜泻、牛皮癣、溃疡性结肠炎、少年型糖尿病和重症肌无力等，还有伴亚急性小脑变性的报道。

疾病病因[返回]兰伯特-伊顿综合征是特殊类型肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫病。病人有NMJ 突触前膜与Ach 释放有关的抗原决定簇IgG自身抗体，该抗体直接作用于周围神经末梢突触前膜Ach 释放部位，以及电压门控性钙通道，阻滞钙离子传递，产生NMJ传递障碍，推测自身抗原可能为电压门控性Ca2+通道复合物(voltage-gated Ca2+ channel complex)组成部分。

病理生理[返回]癌性兰伯特-伊顿综合征病人自身免疫应答主要针对肿瘤细胞抗原决定簇，后者与突触前膜某些抗原决定簇有交叉免疫性，当免疫活性细胞遇到具有特殊HLA抗原癌细胞相关抗原决定簇时，通过分子模拟机制启动免疫应答。从肺癌中获得的细胞株显示钙通道蛋白有活化抗原，推测肿瘤细胞存在相应抗体，将患者IgG注入小鼠体内，Ach 释放减少，超微结构观察发现Ach 释放区域功能紊乱。
非癌性Lambert-Eaton 综合征自身免疫机制不清，该综合征病人HLA-B8 出现率(62%)明显高于对照组(19%)，非癌性肌无力样综合征组(73%)高于癌性肌无力样综合征组(50%)。Lennon 等对64 例非癌性肌无力样综合征患者调查发现，45%的患者有一种或多种器官(如甲状腺、胃或骨骼肌)特异性自身抗体。

病理改变：病人肌活检显示靶纤维轻度增加，非特异性Ⅱ型肌纤维萎缩，萎缩肌纤维未见群组化现象。电镜显示突触后膜皱褶和二级突触间隙面积增加，Ach囊泡及受体数目正常，神经末梢无变性。定量冷冻刻蚀电镜研究发现，病人Ach释放部位面积缩小，突触前膜单位面积和Ach释放部位单位面积膜内大颗粒数减少，排列不正常的膜内大颗粒丛集数增加，为本综合征最小Ach 释放单位释放量减少提供形态学依据。

诊断检查[返回]诊断：根据中老年男性肺癌病人出现肢体近端对称性肌无力或易疲劳，加之口干、括约肌功能障碍、肌痛和腱反射减弱，患肌用力收缩后肌力短暂增强，持续收缩后呈病态疲劳，腾龙喜试验不敏感，血清AchR-Ab 阴性，肌电图高频神经重复电刺激呈特异性反应，抗胆碱酯酶药不敏感，通常可诊Lambert-Eaton 综合征。
实验室检查：
1.腾龙喜试验、新斯的明试验有时呈阳性反应，但远不如重症肌无力(MG)病人敏感。
2.本病患者血清乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)水平不增高，个别可合并上睑下垂及AchR-Ab 阳性。约34%的肌无力样综合征病人有器官特异性抗体和免疫球蛋白异常(如IgGK 副蛋白)。
3.血清肌酶谱多正常。
4.测量125I-conotoxin 标记电压门控性钙通道抗体有实用价值，肌无力样综合征P/Q 型钙通道结合抗体血清学试验阳性率约95%，重症肌无力(MG)≤5%，有助于鉴别。
其他辅助检查：
1.神经电生理检查
(1)低频(＜10Hz)重复电刺激波幅变化不大，肌肉复合动作电位可下降；高频(20～50Hz)重复电刺激后肌肉产生强烈自主收缩(持续15s 或更长)，动作电位波幅明显增加(增量反应)，增高2～20 倍(波幅增高200%以上为阳性)。神经重复电刺激恰与重症肌无力(MG)表现相反，是促使钙离子流入神经末梢促进Ach单位性释放所致。
(2)大力收缩15s 后，如波幅增高超过25%应高度怀疑本病，超过100%可确诊。针极EMG可见小的多相运动单位电位数目增加及波幅变异，单个肌肉诱发复合动作电位波幅明显降低，单纤维肌电图显示如MG 的颤搐(twitch)增加。
(3)兰伯特-伊顿综合征周围神经无异常，神经单一刺激可产生一个低波幅肌肉动作电位，重症肌无力(MG)病人则正常或接近正常。
2.本病患者HLA-B8 和-DR3 单体型增加，类似其他自身免疫病。
3.本病肌活检如重症肌无力(MG)所见，为正常或轻微非特异性变化。
鉴别诊断[返回]本病临床上应注意与MG 鉴别(表1)。
      
兰伯特-伊顿综合征病人偶见血清AchR-Ab增高，提示可能合并MG。多发性肌炎及癔症性瘫痪病人在鼓励下连续自主收缩运动可很好完成，应注意鉴别。关节炎病人因疼痛刚开始活动时运动受阻，连续活动后可减轻。应与其他表现肌无力的亚急性进行性神经肌肉疾病，如Guillain-Barré综合征、腰骶神经丛病及多发性神经根病等鉴别，这些疾病均为脱髓鞘性或轴索性神经病，针极肌电图呈失神经表现有鉴别价值。

治疗方案[返回]1.治疗原发病
兰伯特-伊顿综合征诊断即意味潜在肿瘤，尤其小细胞肺癌，一旦发现原发性肿瘤应进行病因治疗如手术、深部放疗及化疗等，缓解肿瘤症状，并可能改善神经系统症状。手术切除肺癌即使对原发病无补，但常可改善肌无力症状。若无合并肿瘤证据应随访3年以上，定期复查，给予泼尼松80mg隔天口服，硫唑嘌呤2～3mg/(kg·d)口服，症状好转或缓解后泼尼松应减量。因肿瘤可能很小，甚至尸检也不能发现。有的作者在非肿瘤病人经反复血浆交换疗法、泼尼松与硫唑嘌呤联合应用，取得很好疗效，但血浆交换疗效是暂时的。
2.药物治疗
(1)3，4-二氨基吡啶(3，4-diaminopyridine)：可增加NMJ 突触前膜Ach释放，剂量10～20mg/d，分4～5次口服。可与嗅吡斯的明(吡啶斯的明)合用，副作用小，相对无毒性。有时服药后1h 出现口周感觉异常，偶有癫痫发作及精神错乱等副作用。
(2)盐酸胍酶(guanidinehydrochloride)：增强肌力较新斯的明及嗅吡斯的明(吡啶斯的明)有效，剂量10～30mg/(kg·d)，分4
次口服。有骨髓抑制、间质性肾炎、肾小管坏死、胃肠道障碍、心房颤动及低血压等严重副作用，应从小剂量开始，尽早减量，监测血常规、肌酐和尿素氮等。已被3，4-二氨基吡啶取代。
(3)Streib 和Rothner 用泼尼松治疗本病可使患者病情长期改善，免疫球蛋白静脉滴注也可有效。泼尼松25～60mg/d可与硫唑嘌呤2.3～2.9mg/(kg·d)隔天交替使用，辅以免疫球蛋白静脉疗法，起效需数月至1 年，肌力可完全或部分恢复。
(4)抗胆碱酯酶药嗅吡斯的明(溴化吡啶斯的明)及新斯的明等对本病无效，细胞毒性药物应慎用。经胃肠道外给镁可阻滞Ach
释放，加重肌无力，应慎用影响NMJ传导药物，如氨基糖苷类抗生素，钙通道阻滞药如维拉帕米(异搏定)、普鲁卡因胺、奎尼丁，β-肾上腺能阻滞药和锂等；右旋箭毒碱(d-tubocurarine)、琥珀酰胆碱(suxamethonium)、氯化物、戈拉碘铵(叁碘季铵酚)及肌松剂对本病均有不良作用，使肌无力加重，甚至死亡。

并发症[返回]癌性肌无力样综合征与非癌性肌无力样综合征，均可能累及到体内许多组织和器官，可有相应的肿瘤和免疫性疾病相关临床表现，如肺部症状与体征、关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱、口干、括约肌障碍、阳痿、直立性低血压，偶也有肾上腺-神经功能障碍等。

预后及预防[返回]预后：缓解肿瘤症状可改善神经系统症状。手术切除肺癌即使对原发病无补，也可改善肌无力症状。若无合并肿瘤证据，应定期复查，随访3年以上。肌无力常出现于发现恶性肿瘤前数月至数年，患者常因肿瘤本身在数月至数年内死亡。
预防：查找潜在的肿瘤如肺癌等，治疗原发性肿瘤可改善神经系统症状，如未发现应定期复查。

流行病学[返回]目前国内尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料。
Lambert-Eaton 综合征多于50～70岁发病，男女之比5∶1。约60%患者合并小细胞肺癌，也见于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、直肠癌、淋巴瘤、急性白血病、网织细胞肉瘤等，个别合并胸腺瘤。