HER1/EGFR在中胚层细胞器官（例如骨骼、肌肉、心脏、血管等，但不包括血细胞）和外胚层器官（例如皮肤、神经系统、感觉器官等）中表达。在胚胎生长发育过程中，经HER1/EGFR的信号传导对表皮的发育、增殖和器官形成等非常重要。在成熟组织中，HER1/EGFR的表达受到严密的控制，它的激活能刺激细胞增殖取代损伤或坏死的细胞（图4），并能通过抑制程序性细胞死亡或凋亡来维持细胞数量（图5）。HER1/EGFR也刺激细胞分泌其它生长因子，例如血管内皮生长因子VEGF，在组织重建过程中，用以促进新生血管的生长 。

　　HER1/EGFR在肿瘤中的表达

　　HER1/EGFR最初作为正常哺乳动物结构活性突变的病毒癌基因（V-erbB）的原癌基因，能在鸟类中引起红细胞增多症。大量的研究表明：HER1/EGFR和（或）其一级配体中的任一个（例如TGF-α）的过度表达或失调是人类许多实体肿瘤（包括肺癌、结直肠癌、卵巢癌、脑、头颈部肿瘤）的一个分子学特征（表3）。在人类肿瘤中也观察到HER2过表达现象，这是个非常重要的发现。尽管HER2没有天然的配体，HER2同HER1/EGFR的异型二聚化能减少胞吞和降解率，促进其再循环到细胞表面。所以，HER2的过度表达提高了配体激活的HER1/EGFR-依赖性MAPK的活性，并增加了肿瘤转化与生长的潜能。

　　众所周知，HER1/EGFR在人的肿瘤中表达，更深入的研究表明：它的表达随着疾病的进展而提高，并在肿瘤转移和化疗开始耐药期间表达得更为显著。例如，与非转移性结肠癌标本相比，转移性结肠癌活检标本的HER1/EGFR mRNA表达提高了5倍。假设细胞功能由HER1/EGFR信号传导产生（图4、5），很清楚HER1/EGFR功能失调使肿瘤细胞提高了对化疗的耐受程度和转移的潜能，因此晚期肿瘤中，具有影响细胞功能的遗传学异常细胞占绝对多数。然而，尽管很多的研究表明在HER1/EGFR失调和临床预后差（包括缓解率低、总体生存时间短）之间有一定的相关性，但重复性差，有些研究者发现，HER1/EGFR的状态和预后之间没有联系。

　　Nicholson等人的综述认为HER1/EGFR的检测方法在不同研究间存在着差异，而且检测蛋白表达本身可能不是HER1/EGFR功能失调充分的标志物。尽管如此，因为HER1/EGFR的表达在不同肿瘤类型中对预后的判断价值不同，作者仍建议据此将实体肿瘤分为三类（强、中、弱）。

　　总之，HER1/EGFR失调可能是几个潜在的遗传学改变之一，这些遗传学改变能导致肿瘤的转化和进展，HER1/EGFR的重要性在不同的肿瘤中可能不同。

　　HER1/EGFR的信号失调

　　因为HER1/EGFR信号传导途径很复杂，所以有多种机制能引起HER1/EGFR功能失调（图6）。

　　提高受体表达

　　如上所述，在许多不同的实体肿瘤中均报道有HER1/EGFR的过度表达。正常细胞表面表达2×104~2×105个HER1/EGFR受体，而在乳腺癌细胞中其表达能增加10倍。基因的扩增或突变促进HER1/EGFR的转录、mRNA的翻译，或提高这些受体蛋白的稳定性，从而导致HER1/EGFR的过度表达。在非小细胞肺癌中，HER1/EGFR表达的密度与抗细胞凋亡的下游信号传导有关。

　　增加配体的表达（自分泌）

　　配体水平的提高将促进受体的信号传导， HER1/EGFR的刺激性过表达导致HER1/EGFR的自分泌刺激，并引起不可控制的生长。一项有关EGFR阳性肺腺癌患者的研究发现，与没有EGF或TGF-α表达的患者相比，有EGF或TGF-α共同表达的患者生存期更短，也说明了这一点。

　　HER2和其它受体的相互作用

　　如前所述，HER1/EGFR同型二聚体很快被胞吞和降解，因而在和配体结合后的应答中的信号传导很弱。HER2在人许多肿瘤中高表达（表3），通过增加EGF结合亲和性、提高异型二聚体的稳定性和再循环率、提供更多的细胞内可结合到激活的受体复合物底物的变异性，来增强HER1/EGFR的信号传导。HER1/EGFR与HER2的共同表达能促进异型二聚体的形成，与更强的有丝分裂信号和更高的转化潜能有关。HER2能削弱特异性HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的作用、HER1/EGFR-TKI能阻断HER2的转激活，提示这两种受体之间存在协同现象。

　　综上所述，HER2的高表达能通过HER1/EGFR促进信号传导，提高肿瘤转化的潜能并促进肿瘤的生长。

　　其它受体介导的通路也能调节或激活HER1/EGFR信号通路，如由神经递质、淋巴因子、应激诱导因子等刺激的信号传导通路。激活的G蛋白能激活Src，Src能磷酸化HER1/EGFR，同样某些类固醇激素能通过G蛋白的激活而刺激EGF的分泌或激活EGFR。图7示其它受体信号传导通路对HER1/EGFR的激活。

　　EGFR突变

　　有多种突变能导致HER1/EGFR失调。其中最有特征性的就是EGFR vIII，在外功能区缺少270个氨基酸（外显子2~7缺失），而导致受体的细胞外结构区被删节。EGFRvIII缺少配体时可结构性激活，并不被胞吞作用下调。该突变常与HER1/EGFR的基因扩增相关。在高分化的神经胶质瘤中EGFRvIII的表达约占40%，低于非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌。其在肿瘤中的表达与临床预后差相关，可能是因为EGFRvIII与HER1/EGFR一样，参与诱导调控细胞生长、存活和运动相关的基因表达。

　　近来，许多研究报道了HER1/EGFR的三磷酸腺苷（ATP）结合袋的几种突变类型（例如缺失、错义编码）。耐人寻味的是，这些突变是在非小细胞肺癌患者肿瘤标本中发现的，说明基因突变是在肿瘤形成过程中发生的。这些患者正常肺组织中存在着野生型受体。HER1/EGFR突变型和野生型的细胞培养研究发现，突变型受体对天然的配体－EGF更为敏感。此外，已知的突变集中于酪氨酸激酶结构区的ATP结合裂口周围，侧翼的氨基酸是用来调节4-苯胺喹唑啉复合物（例如厄洛替尼、吉非替尼）。推测，关键氨基酸的复位可以稳定ATP和小分子TKI之间的相互作用。研究发现：临床上吉非替尼有效的大多数患者的肿瘤中存在HER1/EGFR ATP结合袋的基因突变。

　　实验室研究

　　一系列实验室研究的证据支持HER1/EGFR的失调能促进肿瘤生长、存活和进展的假设。这些证据包括：

　　·将EGFR转染到已培养好细胞株可导致肿瘤的发生
　　·当出现应激时，细胞内EGFR信号传导活性上调（例如，暴露于紫外线）
　　·HER1/EGFR在许多肿瘤中过度表达
　　·抑制HER1/EGFR可抑制体外肿瘤细胞的增殖和/或存活

　　概述：选择HER1/EGFR作为肿瘤靶点的机理

　　·HER1/EGFR的信号通路
　　－与正常组织相比，HER1/EGFR及其配体在实体肿瘤组织中有很高的水平共同表达
　　－肿瘤组织表达HER1/EGFR与临床疗效差相关
　　－HER1/EGFR信号传导的细胞学作用是细胞转化和肿瘤细胞的存活和进展
　　·HER1/EGFR分子
　　－在小鼠中，HER1/EGFR的基因失活导致严重异常，而去除TGF-α或双向调节因子影响不大（即，如果阻断一个特殊生长因子的活性，其它的配体分子可能上调）
　　－许多非小细胞肺癌肿瘤组织中，有HER1/EGFR激酶结构区突变。这些突变与肿瘤细胞对EGF过度敏感相关，因而促进肿瘤的发生
　　－由于HER2缺乏天然的配体，其磷酸化、细胞内信号传导、肿瘤进展等均依赖于异型二聚体化（主要和HER1/EGFR）