| 【摘要】自2002年首次报道他克莫司软膏治疗白癜风以来，该药治疗白癜风的现状和疗效陆续见诸文献。为了全面了解该药，笔者对他克莫司软膏治疗白癜风的治疗现状、治疗机制及该药在治疗白癜风中存在的问题进行了综述。 自2002年Smith等首次报告应用他克莫司软膏治疗白癜风以来，至2006年2月，有关他克莫司软膏治疗白癜风的研究文章共l5篇，其中涉及临床疗效的文献l4篇。 1 治疗现状 1.1 他克莫司治疗成人白癜风 2002年Smith等发现他克莫司软膏可以治疗白癜风。该作者用0.1％他克莫司软膏治疗l例33岁特应性皮炎患者时发现。该药不仅能治疗特应性皮炎还能治疗白癜风。该例患者同时患有特应性皮炎和白癜风。尤其是在白癜风的白斑边缘皮炎更为严重。给予0.1％他克莫司软膏治疗2个月后不但特应性皮炎明显改善，特应性皮炎皮损处的白斑上亦出现了色素沉着。治疗l8个月后90％的白斑复色。2002年Grimes等应用0.1％他克莫司软膏外用治疗2例成人白癜风患者。l例患者24岁，患病l5年。应用0.1％他克莫司软膏外用治疗3个月后，白斑全部消退；另l例患者38岁，患病28年，治疗3个月后，50％以上的白斑复色。Tanghetti应用0.1％他克莫司软膏外用治疗l5例白癜风，治疗1个半月后。l3例患者出现色素沉着，其中3例患者色素恢复面积>75％。作者发现疗效较好的患者在应用他克莫司软膏治疗的同时也接受了日光照射。作者认为他克莫司软膏与紫外线联合治疗白癜风具有协同作用。 1.2 他克莫司治疗儿童白癜风 Kanwar等应用0.03％他克莫司软膏局部外用治疗22例印度白癜风患儿，患儿的平均年龄为(7.2±1.4)岁，男l3例，女9例；其中寻常型白癜风l2例，局限型白癜风9例。节段型白癜风l例，病程平均为(8±3)个月。所有患儿采用0.03％他克莫司软膏局部外用，每日2次，共治疗l2周。疗程结束后，l9例患儿的白斑区出现不同程度的色素沉着，3例无变化。在出现色素沉着的l9例患儿中，ll例色素沉着面积>皮损面积的75％。5例为皮损面积的50％～75％，3例<皮损面积的50％。在治疗过程中只有3例患儿出现瘙痒或烧灼感。Silverberg等应用不同浓度的他克莫司软膏治疗57例白癜风患儿，26例患儿使用0.03％的他克莫司软膏，3l例患儿使用0.1％的他克莫司软膏。治疗3个月后发现，38例头、颈部白癜风患儿中34例(89％)皮损出现色素沉着，32例躯干、四肢白癜风患儿中20例(63％)皮损出现色素沉着。研究发现儿童节段型白癜风对他克莫司软膏治疗反应较好。尤其面部皮损对他克莫司软膏外用治疗反应最佳。有效率达到94％。作者认为他克莫司软膏治疗儿童白癜风有效，尤其是头颈部白癜风。 1.3 他克莫司联合光疗治疗白癜风 Passeron等对14例患者共43块白斑随机分为A、B两组。A组有23块白斑，采用308nm准分子激光照射联合0.1％他克莫司软膏外用治疗。308nm准分子激光初始照射剂量为50mJ/cm2，每照射2次剂量增加50mJ/cm2，每周照射2次：0.1％他克莫司软膏每天外用2次。B组共20块白斑。所有皮损仅用308nm准分子激光照射治疗。治疗3个月后，A组23块白斑均出现色素沉着，B组20块白斑中有l7块出现色素沉着。A组中有l6块(70％)白斑色素沉着面积>原皮损面积的75％，而在B组中只有4块(20％)白斑的色素沉着面积>原皮损面积的75％。此结果表明。308nm准分子激光照射联合0.1％他克莫司软膏外用治疗白癜风效果明显优于单纯应用308 nm准分子激光照射，说明两者治疗白癜风有协同作用。此结果也同时证明了他克莫司软膏外用治疗白癜风是有效的。Kawalek等采用自身双盲安慰剂对照的方法对准分子激光联合他克莫司软膏外用治疗白癜风进行了观察，共治疗6例患者24块对称性白斑。随机外用0.1％他克莫司软膏或安慰剂，每天2次，同时应用准分子激光，每周3次，共治疗l0周。结果显示他克莫司软膏加准分子激光治疗的患者50％的皮损复色面积>75％。而安慰剂加准分子激光治疗的患者只有20％的皮损复色面积>75％。并发现外用他克莫司患者出现色素沉着的时间早于安慰剂组患者。 l.4 与糖皮质激素类软膏对照研究 Lepe等采用双盲随机对照方法对0.1％他克莫司软膏与0.05％丙酸氯倍他索软膏治疗白癜风的疗效进行了对照研究。共治疗20例患者，采用自身随机对照的方法，疗程为2个月。治疗结束后，丙酸氯倍他索软膏组患者49.3％的皮损出现色素沉着，他克莫司软膏组患者41.3％的皮损出现色素沉着，两组疗效在统计学上差异无显著性。但是在丙酸氯倍他索软膏组中有3例患者出现皮肤萎缩，2例患者出现毛细血管扩张。此研究提示0.1％他克莫司软膏治疗儿童白癜风几乎与0.05％丙酸氯倍他索软膏的疗效相当。由于他克莫司软膏外用不产生皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应，因此可选择用于治疗儿童白癜风以及敏感皮肤或某些特殊部位如眼睑处白癜风。 2 治疗机制 2.1 免疫学机制 白癜风的发病机制尚不明了，自身免疫是目前的主要病因学说。他克莫司是一种免疫调节剂，其作用机制是通过抑制钙调神经磷酸酶活性从而阻止一些细胞因子的基因转录。因为它可以抑制局部异常免疫反应，阻止白癜风的发展，因此对于进展期白癜风，他克莫司外用可使白癜风的皮损停止扩展。那么，如何解释应用他克莫司治疗后出现色素恢复现象呢?其中一个原因可能是外用他克莫司后，皮损局部异常免疫反应消失，使得残存的黑素细胞得以继续生长增殖，或毛囊中的黑素细胞向表皮内游走、分裂、增殖，然后产生色素。可能还有其他的免疫学机制。Grimes等近用0.1％他克莫司软膏外用治疗19例白癜风患者。治疗前、后检测患者白斑区及白斑周围未受累皮肤内γ干扰素(IFN-γ)、α肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素(IL)-10的水平。治疗24周后，17例患者出现不同程度的色素恢复，其中13例(68％)患者色素恢复面积>原皮损面积的75％。研究发现，与正常人相比白癜风患者白斑区以及白斑周围皮肤内IFN-γ、TNF-α、IL-10水平明显升高，经过0.1％他克莫司软膏外用治疗24周后，TNF-α水平明显降低，而IFN-γ、IL-10水平无显著变化。此研究提示，白癜风患者皮损局部细胞因子失衡可能在白癜风的发病中起重要作用，他克莫司软膏外用使白斑区色素恢复可能与他克莫司抑制了皮损局部TNF-α有关。 2.2 角质形成细胞学说 Lan等发现，在体外培养的角质形成细胞中加入他克莫司培养一段时间后，其上清液能明显促进体外黑素细胞和毛囊中、下部外根鞘黑素母细胞(melanoblast，MB)的生长。但是对黑素的合成以及黑素细胞的游走没有影响。研究还证实体外培养的角质形成细胞加入他克莫司后，上清液中干细胞因子(SCF)明显升高。既往研究证实外用SCF可以引起皮肤色素沉着，并证实紫外线照射可增加人角质形成细胞释放SCF，认为紫外线引起的色素沉着可能是通过角质形成细胞释放SCF从而促进黑素细胞增殖所致。因此，Lan等认为他克莫司可能通过刺激角质形成细胞释放SCF，从而促进黑素细胞的增殖，这可能是外用他克莫司能够使色素恢复的机制之一。 MB自毛囊向表皮游走的机制尚不明了。MB在游移过程中涉及到细胞外基质如胶原、纤维黏连蛋白等的降解和重建，在此过程中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)非常重要。一些研究发现在组织重建和细胞游走时，组织中MMPs表达明显增强，并发现黑素瘤转移时MMPs表达明显增强。研究已经证实角质形成细胞合成和分泌MMPs，主要是MMP-1，MMP-2和MMP-9。Lan等的研究同样也证实了在体外培养的角质形成细胞加入他克莫司培养一段时间后，其上清液明显刺激MMP-9活性上调。因此可以推测当局部外用他克莫司时。可直接增强MMPs的活性，这样可以创造一个有利于黑素细胞或黑素母细胞游走的微环境，从而促进白癜风白斑区色素的恢复。 2.3 对黑素细胞的直接作用 最近Kang和Choi对他克莫司对黑素细胞的生物学影响进行了研究。通过研究发现，他克莫司对体外培养的黑素细胞生长有一定的抑制作用，但是能够促进黑素的生成，并发现他克莫司促进黑素细胞的黑素生成是通过刺激酪氨酸酶的活性和表达来实现的。同时研究还发现他克莫司能够促进黑素细胞的游走。该研究结果对于了解他克莫司治疗白癜风的作用机制具有重要的意义。 3 他克奠司外用治疗白癜风存在的问题 虽然近几年来他克莫司外用治疗白癜风获得了一定的成功，但是这方面的研究还存在以下几个方面的问题。 3.1 缺乏安慰剂对照研究 目前关于他克莫司外用治疗白癜风的文献中，大部分是他克莫司外用治疗白癜风的个案报道。部分是他克莫司联合其他疗法治疗白癜风，尚无一篇严格的他克莫司与安慰剂的对照研究。 3.2 缺乏白癜风病程分期 一般来说，在白癜风病程的不同时期。其治疗的目标和方法有所不同。目前的文献中尚无有关他克莫司治疗不同病期白癜风疗效观察的报道。了解他克莫司治疗不同病期白癜风的疗效，对于了解他克莫司治疗白癜风的机制具有重要意义。 |
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 130623 | 白癜风丸 | 白癜风丸 | 长春银诺克药业有限公司镇赉药厂 | 30粒*2小盒 | 盒 | 92 |
| 131031 | 普乐可复 | 他克莫司胶囊 | Astellas Ireland Co., Ltd. | 0.5mg*50粒 | 盒 | 800 |
| 130341 | 普乐可复 | 他克莫司胶囊 | 安斯泰来制药(中国)有限公司 | 1mg*50粒 | 瓶 | 1240 |
| 230810 | 白癜风胶囊 | 白癜风胶囊 | 天津宏仁堂药业有限公司 | 0.45g*48粒 | 盒 | 19.8 |
| 170175 | 普特彼 | 他克莫司软膏 | 安斯泰来制药(中国)有限公司 | 0.03%*10g | 支 | 145 |