| 1 背景 系统性红斑狼疮是一种复杂的慢性、自身免疫疾病，可累及皮肤、关节、心脏、肺、血液、肾甚至脑。系统性红斑狼疮主要影响非洲-加勒比人、亚洲人和西班牙裔人，而高加索人(白种人)受其影响的程度则较小。系统性红斑狼疮因症状表现不一且有时与其它疾病症状相似，加之目前又无特定诊断方法，故在临床上难以及时诊出。 诊断困难和缺乏适当的流行病学研究也使得人们难以确切知晓系统性红斑狼疮的发病率。比如，美国狼疮基金会认为，系统性红斑狼疮在美国影响到150万～200万人。但某些设计较为严谨的流行病学研究结果却指出，系统性红斑狼疮实际仅影响到约30万美国人。本文采用相对保守的估计，2008年美国至少有24万系统性红斑狼疮患者，而全球七大药物市场即美国、法国、德国、英国、意大利、西班牙和日本这七个国家同年系统性红斑狼疮的合计患者数为43万人左右。 目前临床在系统性红斑狼疮的诊断和治疗方面均存在极大的客观需求。不过，尽管现有疗法缺乏特异性并常会引起相当大的副反应，但美国FDA数十年来却没有批准过任何新的系统性红斑狼疮治疗药物。究其原因，一方面是由于系统性红斑狼疮具异质性和突发性，使得在临床试验中评价药物的疗效有相当困难；另一方面。药政当局缺乏明确的研究指南和审批要求，以致不少制药公司知难而退，少有投入。好在随着最近有关自身免疫疾病生物学知识的拓展以及对系统性红斑狼疮发病机理的更深了解，制药界重又开始关注系统性红斑狼疮治疗领域。现在开发中的系统性红斑狼疮治疗药物还包括一些以该疾病的不同亚型为治疗目标的药物，特别是与更严重的系统性红斑狼疮相关肾病--狼疮性肾炎和影响皮肤并有多样临床表现的皮肤系统性红斑狼疮治疗药物。 2 现有疗法 系统性红斑狼疮治疗具高度个体化特征，医师(主要是风湿病学医师)必须根据患者的疾病亚型及其严重程度来确定最优治疗方案。甾体药物，尤其是已广泛使用的泼尼松(prednisone)，是控制系统性红斑狼疮的重要药物。甾体药物一般用作援救疗法和短期维持疗法，它们能够有效地治疗系统性红斑狼疮。但因长期使用甾体药物可能引起严重副反应，所以迫使医师不得不使用其它种类药物。 抗疟药物如Sanofi-Aventis公司的羟氯喹(hydroxyl-chloroqine/Plaquenil)等常被用于治疗系统性红斑狼疮。据估计，近40％的多器官受累系统性红斑狼疮患者会接受抗疟药物治疗(见表1（略）)。此外，虽然大多数免疫抑制剂并没有获准治疗系统性红斑狼疮，但事实上至少有达半数的系统性红斑狼疮患者，特别是那些狼疮性肾炎和疾病已累及中枢神经系统的患者会接受一种该类药物的治疗。硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(methotrexate)和环磷酰胺(cyclophosphamide)是最常用于系统性红斑狼疮治疗的几种免疫抑制剂。除此之外，Astellas制药公司的新型免疫抑制剂他克莫司(tacrolimus/Prograf)也已显示对狼疮性肾炎有显著益处。该药已于2007年1月在13本被批准用于治疗这一适应证。 Aspreva和Roche两公司的抗移植排异反应药物霉酚酸酯(mycophenolate mofetiL/CellCept)亦已显示对系统性红斑狼疮，尤其是狼疮性肾炎治疗有益。不过，由于一项Ⅲ期临床试验未能证实该药疗效优于另一个免疫抑制剂环磷酰胺，故有关霉酚酸酯用于系统性红斑狼疮治疗的临床开发计划业已就此终止。但即使如此，一项调查指出，出于安全性考虑。医师仍偏爱处方霉酚酸酯来替代环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮。 3 主要在研药物 现在开发中的系统性红斑狼疮治疗新药主要靶向细胞因子以及B和T细胞。其中B细胞因被认为与系统性红斑狼疮的病理学有更直接的关联，所以成为一种更有吸引力的治疗靶的。目前，共有6个特异性地靶向B细胞的药物已经处在用作系统性红斑狼疮治疗药物的后期开发阶段（见表2（略）。主要包括B细胞靶向药物：利妥昔单抗、贝利目单抗、奥克珠单抗、依普珠单抗、阿他西普、维妥珠单抗；T细胞靶向药物：阿巴西普、CTLA4-IgG4m、IPP-201101；靶向细胞因子药物：CNTO-136；靶向其它靶的药物：普拉甾酮、阿贝莫司钠、硫酸R-沙丁胺醇、依屈肽。 Biogen Idec、Genentech和Roche三公司的利妥昔单抗(rituximab/MabThera)是一个嵌合型抗CD20单克隆抗体，曾一度被认为最有希望成为FDA数十年来批准的第一个新系统性红斑狼疮治疗药物。遗憾的是，2008年4月公布的一项代号为EXPLORER的关键临床试验显示，利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮没有达到研究的主要和次要终点。利妥昔单抗现还在进行一项用于狼疮性肾炎治疗的临床试验，故日后仍有望获准治疗疾病业已累及到肾脏的特定系统性红斑狼疮患者。另外，尽管FDA早在2006年12月就曾发出安全警告，称系统性红斑狼疮患者接受利妥昔单抗治疗可能发生进行性多灶性脑白质病，但有关证据表明，利妥昔单抗至今仍在被“脱标签”用于治疗系统性红斑狼疮。 其它处在Ⅲ期临床试验中并与利妥昔单抗存在竞争关系的B细胞靶向药物包括人基因组科学和GlaxoSmithKline两公司的贝利目单抗(belimumab)以及UCB公司的依普珠单抗(epratuzumab)。这两个药物均为单克隆抗体，其中贝利目单抗靶向B淋巴细胞刺激剂，现正在进行两项用于治疗系统性红斑狼疮的Ⅲ期试验。从目前开发管线情况分析，贝利目单抗已成为在利妥昔单抗近期研究失败后最有可能率先提出新药申请并获准治疗系统性红斑狼疮的第一个在研药物。依普珠单抗靶向B细胞特异性表面受体CD22，2008年年底剐进入用于系统性红斑狼疮治疗的Ⅲ期研究。阿他西普(atacicept)是一能够抑制B细胞激活的可溶性融合蛋白，目前正由Merck Serono公司开发，以期用于治疗系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎。 4 展望 在沉寂了十多年后，现系统性红斑狼疮治疗药物开发管线中已出现了一些潜在有望改变该疾病治疗模式的新型药物，它们很可能在未来10年内推动此治疗市场持续增长。不过，需强调的是，随着最近利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮和霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎试验都以失败告终，所以对任一在研系统性红斑狼疮治疗新药来说，最重要的还是必须在临床研究中证实药物的疗效。 Datamonitor公司估计，2007年全球七大药物市场中的系统性红斑狼疮治疗市场价值至少为3．3亿美元。其中利妥昔单抗虽在Ⅲ期系统性红斑狼疮试验中失败，但它2007年用于该疾病治疗的销售额估计仍达1．25亿美元。利妥昔单抗今后还会被“脱标签”用于系统性红斑狼疮治疗，该现象在其日后获准治疗狼疮性肾炎后甚至可能更为普及。 推动未来系统性红斑狼疮治疗市场增长的关键在于推出疗效更好(当然，售价也更高)的靶向药物，而现确有许多制药公司正在积极开发这类系统性红斑狼疮治疗新药。此外，因系统性红斑狼疮的人种流行率差异，具有更多潜在患者的新兴市场客观存在，不容忽视。Datamonitor公司估计，仅在中国、印度和墨西哥三国就有220万系统性红斑狼疮患者，市场容量很大。 |
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 7629 | 美罗华 | 利妥昔单抗注射液 | 上海罗氏制药有限公司 | 100mg/10ml | 支 | 3980 |
| 7630 | 普乐可复 | 他克莫司胶囊 | Astellas Ireland Co., Ltd. | 0.5mg*50粒 | 盒 | 800 |
| 7631 | 普乐可复 | 他克莫司胶囊 | 安斯泰来制药(中国)有限公司 | 1mg*50粒 | 瓶 | 1240 |
| 7632 | 普特彼 | 他克莫司软膏 | 安斯泰来制药(中国)有限公司 | 0.03%*10g | 支 | 145 |
| 7633 | 普特彼 | 他克莫司软膏 | 安斯泰来制药(中国)有限公司 | 0.1%*10g | 支 | 170 |