红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,发病缓慢,隐袭发生,临床表现多样。此病能累及身体多系统、多器官,在患者血液和器官中能找到多种自身抗体。皮质激素及免疫抑制剂具有强有力的抗感染作用和免疫抑制作用,能缓解急性期症状,逆转病情,是治疗SLE的基础药。来氟米特(爱若华) 为异唑类免疫抑制剂;生物制剂是类克,对于红斑狼疮具有很好的疗效,目前大多数系统性红斑狼疮的病情都能控制。现综述如下。
发病机制的研究现状
遗传因素:目前认为HLA 2类基因YI遗传方面明显。SLE的遗传至少有四个基因参与,每一个基因可以影响免疫调节、蛋白降解、免疫反应、补体、淋巴细胞凋亡率的增高,同时环境因素亦起重作用。造血干细胞缺陷:Morton和Siegel等于1994年首次揭示,自身免疫小鼠NZB产生抗核抗体的倾向可以通过骨髓、新生鼠或胎肝细胞转移给致死照射的非自身免疫小鼠,结果完全纠正了自身免疫疾病的症状。
感染因素:有人认为SLE的发病与某些病毒(特别慢病毒)感染有关,亦有人认为SLE的发病与结核或链球菌感染有关。
免疫异常:免疫发病机制包括B淋巴细胞异常、抗DNA抗体异常、T淋巴细胞异常以及补体系统异常等。在正常个体中,异常的免疫反应(包括高反应性T辅助细胞和高反应性B细胞的免疫球蛋白合成)受到抑制,对机体有潜在危害的免疫复合物被清除;而在SLE患者,其体内的这种抑制性控制机制存在着缺陷。
环境因素:现已发现,许多环境因素可能参与介导了SLE的发病过程,包括化学药物、金属、毒素、氨基酸、脂肪、糖摄人、紫外线、病毒、细菌及其产物。但是环境因素只有在遗传性因素的基础上才起到诱导作用。
药物因素:本病发病与药物有关可以分类两种情况:一类是诱发SLE症状的药物,如青霉素、磺胺类、保太松和金制剂等;一类是促使SLE发生或诱发狼疮样综合征的药物。
红斑狼疮治疗进展
糖皮质激素及免疫抑制剂:具有强有力的抗感染作用和免疫制剂作用,能缓解急性期症状,逆转病情,是治疗SLE的基础药。近年采用的激素冲击疗法提高了危重症的缓解率。
性激素疗法:使用激素治疗活动性SLE虽然有效,但尚未被大规模研究所证实。雄激素脱氢表雄酮(DHEA)可以抑制细胞因子的产生。用DHEA 200 mg/d治疗10例狼疮患者,经3~6个月的治疗,狼疮评分整体降低,泼尼松用量下降。他克莫司(FK506):它阻止T细胞核中的核活化因子,从而抑制IL-2、IFN-γ等细胞因子和IL-2受体及转铁蛋白的表达。有报道3例对CTX或环孢素A耐药的患者,用FK506治疗取得成功,关节痛、胸膜炎和肾脏疾病症状均减轻,且耐受良好无明显不良反应,但潜在的肾毒性仍应关注,应密切监测肾功能。
免疫抑制剂:常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、雷公藤制剂等。这些药物的不良反应较多,如胃肠道反应、血液、泌尿系统损害、影响生育、脱发、增加肿瘤发生率等。来氟米特(爱若华) 为异唑类免疫抑制剂,主要作用机制为抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性,同时抑制酪氨酸磷酸化和抑制嘧啶核苷酸合成,从而抑制IL-2等的产生,阻断活化淋巴细胞的增生,减少抗体产生。最早用于治疗类风湿性关节炎,对于SLE的治疗尚处在临床观察中。
生物制剂:生物制剂一般都是遗传工程制造出来的蛋白质,它们的主要作用对象就是体内被称为细胞因子的蛋白质。生物制剂或者是细胞因子的抑制剂,或者是细胞因子系统中的一员。细胞因子在关节炎的发病和复发机制中起中枢作用。
依那西普(enbrel):是抑制一种叫做肿瘤坏死因子的细胞因子,B细胞单克隆抗体的作用是作用于一种免疫细胞即B淋巴细胞细胞膜上含有的一种蛋白质,这种蛋白质是B细胞的标志,叫CD20。
类克: 是一种具有活化T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和破骨细胞等多种功能的细胞因子。在体外试验中,抗IL- 6 受体可抑制破骨细胞的形成,在鼠和猴的试验中可阻止关节炎进展。有研究表明, 它可以缓解RA 患者的临床症状。Nishimoto等临床试验方案共分为3组:4 mg/kg组、8 mg/kg组和对照组,结果显示3组的ACR20分别为57%、78%和11%;ACR50分别为26%、40%和2%;ACR70分别为20%、16%和0%。在8 mg/kg组,80%的患者C-反应蛋白降至正常,ANG抗体滴度大幅度下降(3个月下降30%) 。
应用类克:治疗过程中严重感染的发生率达8%,包括2 例败血症(<1%), 机会感染未见报道。关于实验室检查方面,出现中性粒细胞减少、肝酶增高和血脂水平改变,>10%的病例发生粒细胞减少。该类药物女性禁用。研究认为,即使再过一段时间,这类药物也还是处于不成熟阶段,价格可能会下调,也可能会有口服制剂上市。
抗白细胞介素-10(IL-10)单克隆抗体:IL-10有促进B细胞分化和抑制T细胞的作用,在活动性SLE患者体内其含量增高,抗IL-10单克隆抗体可阻断IL-10,减少自身抗体产生并恢复正常T细胞功能。
免疫清除疗法:免疫清除包括了血浆置换、免疫吸附、选择性细胞清除和双重滤过。血浆置换能迅速除去循环中的自身免疫抗体、免疫复合物和炎性介质,较快改善病情。免疫吸附疗法是用葡聚糖硫酸酯纤维素柱去除致病性抗体。李博等认为,利用免疫吸附疗法选择性清除IgG或ds-DNA抗体并联合CTX间歇冲击治疗,可能是其他疗法难以控制的、重症SLE的一种很有希望的疗法。
造血干细胞移植(HSCT):SLE为自身免疫病(AID),HSCT治疗AID的原理有两方面,一是在预处理时,通过大剂量化疗或全身照射摧毁患者的异常免疫系统,对自身免疫病起缓解作用;二是移植的自体外周血干细胞以重建正常的免疫系统,在免疫重建中阻断自身抗体的产生或诱导对自身抗原的免疫耐受。后者被认为是HSCT治疗SLE并使其长期缓解的原理。使用人骨髓移植和干细胞移植治疗SLE已取得成功,SLE活动性症状消退。近年集中于自体干细胞的移植,自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)治疗SLE有较好的近期疗效,对药物治疗难以奏效的SLE病例,该法不失为一种更佳的选择。但观察病例及时间有限,远期疗效还需要长时间的观察。美国西北大学的Traynor博士联合使用干细胞移植疗法和化疗成功地使15例重症SLE患者获得缓解。