自1965年开始使用环磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC)治疗系统性红斑狼疮(SLE)以来，CYC配合糖皮质激素已使SLE，尤其是伴重要脏器受累患者的预后得到了翻天覆地的改变，其5年存活率从过去的5％提高到目前的90％以上。虽然CYC较多的不良反应在一定程度上限制了其使用，但CYC仍以其价廉、有效而在SLE治疗中占有不可或缺的地位。因此，如何在SLE的治疗中预见性地防治CYC的不良反应值得临床医生高度关注。

1．环磷酰胺治疗方案的优化

CYC治疗SLE主要有间断冲击法和口服法。口服法为 2～2.5mg/ (kg.d), 每日1次口服（国人常用100mg，1次/日），并根据患者的年龄和肾功能进行调整。CYC冲击治疗的标准冲击方案是:CYC 0.5- 1.0 g/m2,每月1次,6个月后改为相同剂量每3个月1次。已有大量研究对这两种治疗方法进行了比较，多数研究认为这两种方法疗效相近或间断冲击法占优，但每日口服法带来的不良反应，如感染、卵巢早衰、出血性膀胱炎、肿瘤和血细胞减少等的发生率较高。故从二十世纪八十年代中期开始美国国立卫生研究院（NIH）就一直推崇CYC静脉冲击治疗方案。

然而，NIH所推崇的大剂量CYC静脉冲击治疗仍可出现不少的不良反应，如分别有25%和26％的患者发生带状疱疹和严重感染，38%～52%的女性出现卵巢衰竭。近年来，人们不断摸索CYC静脉冲击的最佳间歇和最佳剂量，以达到减少不良反应并保持疗效的目的。欧洲一些医学中心采用CYC小冲击方案(0.5 g,每1~2周1次), 并在维持治疗阶段使用其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤(AZA)代替CYC进行治疗,使患者总体生存率有所提高。ELNT试验(欧洲狼疮肾炎试验)的结果证实了该观点，Houssiau FA 等对90例Ⅳ型狼疮肾炎患者进行了多中心、前瞻性临床观察，一组接受大剂量的CYC冲击治疗(1g，1次/月)，6个月后每3月冲击1次，另一组接受小剂量CYC冲击治疗(500mg，1次/2周)，共6次，然后以1mg/(kg.d)的硫唑嘌呤维持。结果显示，小剂量组和大剂量组的肾损害缓解率分别为71％和54％，复发率分别为27％和29％，两组间无显著性差异，而大剂量组严重感染的发生率是小剂量组的2倍，提示小剂量CYC冲击治疗可获得与大剂量CYC冲击治疗同样的疗效，而不良反应大为减少。目前多数学者认为，CYC的冲击剂量多采用400～600mg，并主要根据肾功能及前1次白细胞下降的最低点（使用CYC的第7～14d）进行调节，比如肌酐清除率<10～20ml/min, 剂量相应下调，再如前1次白细胞最低点为1.5×109/L, 则剂量暂不增加。CYC的冲击间期应灵活决定，对于较严重的病例如多系统损害、神经系统损害及肾病综合征等应每2周冲击1次，待病情逆转后再改为每3～4周1次，每次冲击前，应保证血白细胞计数>4×109/L且无感染等其他禁忌证。除根据病情以外，还应该根据患者的具体情况如年龄、病程和体质等来调节剂量和冲击间隔期。因CYC主要作用于免疫系统的定向干细胞，疗效慢而持久，而激素可直接影响效应细胞，疗效快而短暂，加上激素还可减少CYC对造血干细胞的抑制，因而CYC的冲击疗法总是与糖皮质激素联合使用，以达到疗效协同及不良反应减少的目的。

2．环磷酰胺常见不良反应及处理 
虽然我国的SLE患者对CYC的耐受性较西方人高，但临床上仍出现了不少的不良反应。

2．1  胃肠道反应  
恶心和呕吐是CYC最常见的不良反应之一，尤其是口服法或1次剂量超过1g/m2的冲击法更易引起。其机制在于CYC可引起消化道黏膜尤其是回肠黏膜的损伤，使肠上皮嗜铬细胞释放5-羟色胺，作用于迷走神经的5-羟色胺3受体，或通过兴奋化学感受器传递递质，再作用于呕吐中枢引起呕吐反应。目前控制恶心呕吐最为有效的方法是使用止吐药物，常用的药物有吩噻嗪类（如非那根和苯海拉明等）、多巴胺受体拮抗剂（如胃复安和吗丁啉等）及高选择性5-羟色胺3受体拮抗剂等，其中后者对治疗CYC导致急性呕吐疗效好、不良反应少，已列为首选药物。目前已有许多5-羟色胺3拮抗剂衍生物如恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）、格拉司琼（Gramisetron， 康泉）、托烷司琼（Tropisetron，呕必停）及阿扎司琼（Azasetron，欧立康定）等相继用于临床。美国NIH推荐对严重呕吐者在输入CYC后第4h、8h和12h各用1次恩丹西酮4～8mg，也可在第4h同时使用地塞米松10mg，而轻度恶心者仅用丙氯拉嗪25mg口服或栓剂纳肛，每4h一次。5-羟色胺3受体拮抗剂最常见的不良反应有头痛、便秘、腹泻及轻度转氨酶升高等。另外，患者保持乐观情绪及适当服用小剂量抗焦虑药(如舒乐安定)和小剂量胃肠动力药(如胃复安、吗丁啉)，不过多摄入含5-羟色胺丰富的食品如香蕉、核桃和茄子等，并少食多餐，进食后不立即卧床，这些措施对改善恶心呕吐也有帮助。 

2.2 性腺抑制  
CYC可对人卵巢产生损害，这种损害往往是累积性和不可逆性的，其对性腺的毒性与患者的年龄和药物的累积剂量呈线性相关, 患者年龄越小, 药物累积剂量越少, 毒性损害作用就相对越小，因此对SLE高发人群――育龄期妇女使用CYC尤值得关注。性腺抑制可表现为月经不调、闭经、卵巢功能早衰（40岁前绝经）及不育等，其发生率为12%～83%，主要与CYC的应用方式、开始使用的年龄及CYC累积剂量等有关，口服使用、开始使用年龄大(>31岁)及累积剂量高（>10g）是发生性腺抑制的危险因素，每增加1g的CYC累积量，发生卵巢功能衰竭的几率大约增高0.13倍。其中，发生卵巢功能衰竭的患者的发生率为23%～41%。32岁以上的SLE女性，50％患者和90％患者发生闭经累积剂量分别为8g/m2 和12g/m2。 因此，对年龄在30岁以上的女性，使用CYC时要充分考虑到引起性腺抑制的问题，并尽可能避免与雷公藤制剂联合使用。研究发现，外源性促性腺释放激素类似物可刺激垂体，抑制排卵，降低雌激素和孕激素水平，使卵巢的血流降低而减少对CYC的接触,起到保护卵巢的作用。最近Somers EC等 在SLE女性患者使用CYC期间注射外源性促性腺释放激素类似物醋酸亮丙瑞林（leuprolide acetate）3.75mg/月，随访3年后发现，20例治疗组中仅有1例出现过早绝经（5％），而20例对照组中有6例（30％）（P < 0.05）。值得注意的是，治疗过程中为防止因雌激素水平下降导致的骨密度降低及其他症状如阴道干燥和潮热等，一般多用雌二醇贴片使患者的雌激素保持在稍低于卵泡期早期水平。对于男性患者, 疗程长于4个月或连续使用CYC的平均累积量大于150mg/kg,，则易引起性腺的损害，表现为精子数目的减少、精液排出6h后不液化，精子畸形及活动能力差等，造成不育，尤其是青春期用药对性腺损害明显。

2.3 骨髓抑制及继发感染  
应用CYC是否出现骨髓抑制有个体差异,主要与人体所含的醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase）活性有关，骨髓抑制的程度与用药剂量及治疗周期有关。静脉使用CYC多为白细胞或粒细胞的一过性下降，严重者可发生白细胞明显减少和粒细胞缺乏，但是很少出现白细胞计数低于1.0×109/L 的情况。1单剂量应用于肾功能正常的患者，白细胞在第2～3d开始下降，第7～14d最低,第21～25d完全恢复。因CYC对造血干细胞无明显毒性作用，一般不诱发不可逆性再生障碍性贫血。单纯出现血小板下降而无白细胞下降者罕见。临床上应用CYC后应着重观察1～2周内的血象变化，每1～4周检测1次血常规，白细胞总数应保持在2.5×109/L以上，如白细胞轻度降低，CYC应减量，可同时加用升白细胞药物如角鲨烯等。如有严重粒细胞减少并感染性发热者可用人重组粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或人重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)， 一般在化疗结束后24~72h内开始应用(不能与化疗同时应用)，应持续应用到中性粒细胞恢复正常为止。Hellmich B等报道并综述应用rhG-CSF/rhGM-CSF治疗中性粒细胞绝对值低于1.0×109/L的63例SLE或Felty综合征患者发现，rhG-CSF/rhGM-CSF的疗效肯定，除2例患者外，其他61例患者的中性粒细胞均恢复正常，并控制了合并的感染。虽然中断治疗后，中性粒细胞再度降低，但稳定在比原值高的水平上，耐受性良好。 rhG-CSF的主要不良反应有骨痛、发热、头痛、肌痛和皮疹等，而rhGM-CSF的主要不良反应有发热、恶心、疲乏、头痛和骨痛等。

对于严重的血小板减少可使用重组人的白介素-11（rhIL-11，商品名为Neumega），一般在化疗完成后6~24h开始皮下注射，剂量为25-40μg/(kg.d)，每日1次，连用10d或直到血小板恢复正常。rhIL-11的主要不良反应为水钠潴留，表现为周围性水肿、呼吸困难和疲乏等。对于危及生命的血小板减少可临时输注血小板。

CYC冲击治疗和口服治疗者并发严重感染的机率分别为10％和16％，且多为机会感染，病原体包括细菌、病毒、霉菌及原虫等，常发生在呼吸道、消化道及泌尿生殖系统。其中，皮肤带状疱疹最常见，发生率约25％，其发病被认为与CYC的应用高度相关。同时皮肤带状疱疹也是CYC短期冲击治疗的主要不良反应 。为预防感染，患者应住洁净的房间，定时用紫外线对房间消毒，注意口腔和外阴的清洁，可用呋喃西林液漱口和冲洗外阴。

2.4 出血性膀胱炎、
膀胱癌和膀胱纤维化  CYC经肝脏代谢后产生的丙烯醛对膀胱移行上皮细胞有直接毒性作用，可引起膀胱癌和出血性膀胱炎，继而膀胱纤维化，但其发生主要与CYC的使用方法和累积量有关。如仅用冲击疗法极少会发生出血性膀胱炎或膀胱癌，因冲击疗法的CYC总剂量仅约为口服法的1/3，膀胱每个月接触丙烯醛的时间仅1～2d，不过随着冲击剂量的增加，其危险性会相应增高。目前报道的出血性膀胱炎仅发生于口服CYC者，其发生率在西方患者较高，而国人相对较低。应用CYC 6 年以上发生膀胱癌的机率为5%，膀胱癌多出现在连续用药后的第9个月到15年，平均5年左右，总剂量50g以上的患者易出现，主要为移行细胞癌。为防止CYC对膀胱的不良反应，可采取以下措施：早上给药，尽可能减少夜间膀胱内的聚集，大剂量冲击治疗者在2～4h内静脉输1000ml生理盐水，每6～8h至少饮水1000ml，并在24h内尽可能频繁排空膀胱。另外，可在应用CYC期间同时输注特异性尿路保护剂――Mesna（美斯那，2-巯乙基磺酸钠）。因Mesna及其氧化成分Dimesna均有极强的亲水性，能保留在血管中并很快被肾脏清除，使尿路中处于高浓度状态，Mesna游离的磺酸基团可直接与丙烯醛结合，生成稳定的无毒成分。多推荐使用方法为: 开始化疗时给药1次，按80mg/ kg计算,化疗后4h和8h各给药1 次静脉输入。Mesna的不良反应主要是引起混合性药疹。在使用CYC期间，应定期检测尿中有无红细胞的存在，治疗期间至少每3～6个月检查1次，之后每6～12个月检测1次，如新出现镜下（或肉眼）血尿患者应行膀胱镜检查，一旦证实出现出血性膀胱炎，首先应清除血块和止血,若血块松软,可插管腔大的多孔导尿管,用蒸馏水或盐水冲洗抽吸,若血块坚韧,大而多,则需放置电切镜清除血块,电凝止血,膀胱内灌注药物局部止血，全身性应用止血药等。

2.5 肝功能损害　
对CYC导致的肝损害目前尚无特效治疗，但早期发现，及时停药，肝损害多能恢复。在肝功能损害期间，要卧床休息，给予高维生素、高蛋白饮食。对有黄疸和谷丙转氨酶增高者可 ①输葡萄糖液及大量维生素C；②静点门冬氨酸钾镁和甘草酸二钠；③消化道症状明显者补充液体和电解质；④维生素E具有较强还原性，能清除自由基，防止肝细胞膜脂质过氧化，维持细胞膜完整性；⑤应用葡醛内酯可增加肝脏解毒功能；⑥解毒剂还原型谷胱甘肽对部分肝损伤有一定疗效。

2.6 继发肿瘤  美国报道CYC致恶性肿瘤的发生率为17％，在用药后的7～14年高发，以皮肤基底细胞癌、血液系统肿瘤（淋巴瘤和白血病）及膀胱移行细胞癌多见，诱发肿瘤主要与CYC的累积量有关,而与冲击间隔时间无关，诱发肿瘤的平均累积量为(74.0±51.0)g。口服用药者肿瘤的发生率明显高于静脉用药者，但也有人报道间歇静脉使用CYC治疗1年的狼疮性肾炎患者发生了急性非淋巴细胞性白血病。因此为预防肿瘤的发生，尽可能采用静脉冲击治疗，并控制CYC的使用总量。

2.7 其他少见的不良反应  CYC对心脏的毒性较少见，可发生在大剂量使用时，引起心肌病、心包炎，甚至致死性充血性心力衰竭。临床上预防的措施包括：①加强心脏毒性监测，避免与心脏毒性药物合用，原有心脏病病史的患者慎用大剂量CYC；②CYC适当水化，加快CYC的排泄率；③大剂量使用CYC时，适当加保护心脏药如辅酶A、维生素E和维生素C等；④应用半胱氨酸，阻止细胞色素P450的变性，预防对心脏毒性；⑤如CYC导致充血性心衰，可采用地高辛、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂等治疗。

总之，我国的经济水平尚处发展中国家之列，大多数病情严重的SLE患者由于经济条件限制仍需要CYC的治疗，因此全面了解CYC的不良反应，并懂得防治的方法对改善我国SLE患者的治疗效果及其生活质量具有重大意义。