乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。自20世纪70年代末开始，乳腺癌的发病数在全球范围内，以每年2%的速度递增，预计2010年全球乳腺癌年新发病例数将达到140万，乳腺癌防治任务严峻。近年来，随着乳腺癌个体化、规范化药物治疗研究的深入以及新型抗肿瘤药物的不断研发和应用，乳腺癌患者的治疗和生存获得了一定程度上的改善，但不同患者之间显著的疗效和毒副反应差异仍是制约乳腺癌治愈率和生活质量的关键因素，药物基因组学作为肿瘤新的治疗平台已备受关注。
　　一、药物基因组学概述
　　药物基因组学(Pharmacogenomics)是随着人类基因组计划(HGP)的完成而衍生出来的、在药物遗传学基础上发展起来的，研究遗传因素与药物反应相互关系的一门新兴学科；是以提高药物的疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、排泄等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同人群或患者对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的科学。
　　肿瘤药物基因组学是以个体患者的遗传特质为基础，预测其对某种化疗药物的疗效和毒性，根据个体间对药物反应之差异，通过选择适应人群，达到对肿瘤患者个体化治疗的目标。目前通过研究分析肿瘤患者体内与药物代谢、转运或靶分子有关的特殊基因的多态性及其与相应化疗药物疗效、安全性的关系，已发现且可进一步发现多种抗肿瘤药物的相关预测标志，指导临床合理治疗。
　　肿瘤药物表观基因组学是在基因组水平上对表观遗传学的改变及其意义进行探讨，是研究非DNA序列改变所导致的可遗传的基因表达水平的变化及其与肿瘤药物治疗间的关系。在基因组学中，表观遗传修饰包括染色体重塑、DNA甲基化和组蛋白修饰等，但目前主要体现在后两方面上。
　　二、药物基因组学研究内容及平台
　　(一)　基因多态性、单核苷酸多态性(SNP)及其检测分析
　　基因多态性影响肿瘤对药物的敏感性和毒副反应，这一发现在过去几年中已引起人们的特别关注。人类是具有遗传多态性的群体，其基因组DNA序列中大约90%的变异形式是单核苷酸多态性。业已证明编码药物代谢酶、转运蛋白、靶蛋白(受体)和信号传导相关因子等的基因都存在SNP现象，其中位于基因编码区的SNP通常会引起蛋白质氨基酸的置换，导致其活性或功能改变；位于基因调控区的SNP则可影响基因的表达量，也会影响药物代谢和反应。通过检测对特定药物具有敏感性或抵抗性的患者群的SNP差异，可以寻找与药物代谢和反应有关的遗传标记，从遗传背景预测个体和药物反应，指导临床用药。第一个被阐明具有SNPs的代谢酶是细胞色素P450(CYP450)酶系中的CYP2D6，编码此酶的基因具有多态性，导致患者对药物呈现快代谢和慢代谢两种不同的代谢方式，慢代谢型患者体内的CYP2D6酶不能很快地分解药物，使其血液中的活性药物浓度升高，提示该基因型个体易产生药物中毒，治疗时应适当减少药物用量。

       Chang等研究发现MDR1 SNPs与紫杉醇药效相关，MDR1 2677 GG与晚期乳腺癌患者对紫杉醇和阿霉素的耐药相关；与MDR1 3435 CC基因型相比，3435 CT基因型预示着接受单一紫杉醇治疗的晚期乳腺癌患者的总体生存率更短。Sohn等的研究则揭示了5-氟尿嘧啶毒性和甲叉四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因677T位点的关系。该研究共有185名乳腺癌患者参与，使用的药物为环磷酰胺、甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶；其中677T位点为纯合子的患者发生中性粒细胞减少症的人数明显高于不携带该位点或该位点为杂合状态的患者(15%∶1%)；基于这项研究结果，医师可以在5-氟尿嘧啶和雷替曲塞(Raltitrexed)之间做出合理的选择。现在，已陆续有不少关键通路上的代谢酶或蛋白因子的SNPs被鉴定，它们在药物基因组研究中正扮演着重要角色。
　　(二)　基因表达谱的研究与检测分析
　　肿瘤的治疗效果不仅与患者本身的遗传背景相关，而且与恶性肿瘤组织的遗传学改变密切相关。肿瘤组织基因表达谱的研究，可以探寻与疾病有关的基因和阐明药物的作用机理，同时还可以确定某差异表达基因是否能够成为药物靶点或直接作为治疗药物(基因药物或蛋白质药物)，如Herceptin(用于治疗乳腺癌)、Erbitux(用于治疗直肠癌)以及Gleevec(imatinib，用于肿瘤治疗)等药品，都是成功的针对患者中某特定基因或蛋白过表达的个体所开发的药物。
　　基因的表达差异也是药物疗效的基础。如5-氟尿嘧啶(5-FU)的治疗反应除了受二氢嘧啶脱氢酶、胸苷酸合成酶和胸苷酸磷酸化酶等基因的多态性影响外，肿瘤组织异常表达的基因同样也影响其疗效；研究人员通过分析在乳腺癌细胞株中5-FU诱导的基因表达，已经确定了与耐药和疗效有关的基因；Szoke等通过分析文献报道的对5-FU耐药的胃癌和结直肠癌的全基因组基因表达谱数据，发现胃癌和结直肠癌中与5-FU耐药相关的表达谱是一致的，提示不同肿瘤对5-FU可能具有相同的耐药机制。LEE等通过Affymetrix HG-U133基因芯片分析了阿霉素或多西紫杉醇治疗的46例乳腺癌患者的基因表达谱，证明阿霉素诱导表达的27个基因和多西紫杉醇诱导表达的100个基因，能分别预测乳腺癌对两药的反应，准确性在90%以上。08年ASCO会议上Fiebig等报道，利用Affymetrix HG-U133基因芯片，在72例接受贝伐单抗治疗的癌症患者中筛选出35个基因组成的表达谱，在54例接受西妥西单抗的癌患者筛选出26个基因组成的表达谱，他们对相应药物疗效具有预测价值，进一步研究有助于肿瘤的个体化治疗。
　　(三)　基因表型改变及其检测分析
　　基因表型改变，主要包括DNA甲基化与组蛋白乙酰化异常等形式，其中DNA甲基化是人类基因组发生的最为常见的一种表观遗传学事件。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase, DNMT)催化下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体将甲基转移到特定碱基上的过程。DNA甲基化主要发生在G/C含量丰富的CpG二核苷酸位点(CpG岛)，CpG岛对基因的表达起着调控作用。肿瘤组织中的DNA甲基化异常可概括为肿瘤细胞中同时存在普遍性低甲基化及区域性高甲基化水平。Chekhun等研究发现阿霉素对MCF-7乳腺癌耐药与多重耐药基因、谷胱甘肽转移酶同工酶、6-氧-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶和尿激酶型血纤溶酶原激活剂基因的低甲基化有关。Chang等对乳腺癌枸橼酸它莫西芬耐药的研究发现，ERβ基因甲基化明显，而且甲基化程度越高耐药性就越强。由此提示，对肿瘤异常甲基化的研究也有利于进一步提高药物的疗效，减少耐药性和毒副反应事件的发生，进而为拟订乳腺癌的个体治疗提供依据。
　　另外由于DNA甲基化改变是一种可逆性的表观遗传修饰，DNA甲基化转移酶(DNMT)已成为目前DNA去甲基化恢复抑癌基因功能的热点靶分子，通过DNMT抑制剂，可以使肿瘤中许多高甲基化的基因被重新激活，通过把他们作为肿瘤研究的靶点，已研发出了许多新的分子靶向治疗药物，如Hurtubise等研究表明，胞嘧啶的类似物5-氮-2-脱氧胞苷(5-AZA-CdR，有效的脱甲基因子，使被异常甲基化的抑癌基因重新恢复活性)和LAQ(新型的组蛋白乙酰基转移酶抑制剂)完全有希望用于临床乳腺癌的治疗。Shao等也研究发现，在乳腺癌等恶性肿瘤的基因高敏感区存在CpG岛甲基化使基因沉默的现象，并发现Betaig-h3(编码转化生长因子TGFB1的基因)CpG岛高甲基化和Betaig-h3基因表达缺失，但在使用5-AZA-CdR后，Betaig-h3基因复活并重新表达，为乳腺癌治疗提供了依据。提示对这类药物的研究和开发，可使肿瘤的表观基因治疗成为肿瘤的一个新的治疗领域。
　　三、展望
　　尽管药物基因组学领域的相关研究备受瞩目且已有了较大量的理论和实验研究证据，但该领域在临床中的应用却尚处于起步阶段。肿瘤治疗涉及药物与药物、药物与机体以及药物与环境的相互作用，肿瘤患者的遗传状态、表观遗传状态与表型(表达谱)之间的关系复杂且存在着不一致，以及一些相关研究在实验设计时未能充分考虑到临床环境因素等多种客观因素影响以致结果存在较大争议，等等，都增加了药物基因组学研究临床应用和推广的难度。其次，药物基因组学的临床应用面临的另一个重要问题是检测的标准化问题。相信随着人类功能基因组学、表观遗传学、蛋白组学、生物技术以及遗传统计学和生物信息学等多个学科的发展和相互配合，在不久的将来，这些问题都会迎刃而解，药物基因组学指导的个体化治疗必将走向常规临床应用。