| 一、概述 胆汁分泌或排泄障碍称为胆汁淤积。肝细胞内胆汁流动障碍、毛细胆管内胆汁成份转运障碍、小叶内胆管或小叶间胆管以及肝外胆管内胆汁排泄障碍都可引起胆汁淤积，临床特征为瘙痒、黄疸、黄斑瘤，也可无黄疸或其他症状。典型实验室检查表现为ALP、5''''''''-核苷酸酶、GGT、胆汁酸水平升高，血清胆红素水平升高或正常，慢性胆汁淤积常有总胆固醇水平升高。
二、诊断步骤
1．基本步骤：应详细询问病史、认真体格检查和实验室检查。①病史：有无酗酒史、3月内有无使用肝毒药物史、有无胆道手术史；②临床表现：可有瘙痒，夜间加重，抗组织胺药不缓解；胆道梗阻时有腹痛、发热、畏寒；可有黄瘤和黄斑瘤，皮肤抓痕；长期胆汁淤积可伴皮肤色素沉着和皮肤硬化；可有巩膜和舌系带黄染；有胆道手术史者见腹部疤痕；可有肝脾肿大； ③实验室检查：ALP、5''''''''-核苷酸酶、GGT、胆汁酸水平升高，血清胆红素水平升高或正常；④排除其他病变：肝脏浸润性病变如淋巴瘤、白血病等也可引起类似胆汁淤积的酶学改变。
2．影象学检查：B超对检查肝外胆管病变最可靠，远优于CT；如怀疑胰腺疾病则首选CT。
三、临床表现
(一)胆管结构正常的胆汁淤积
1．肝外胆管梗阻 有几种疾病可引起肝外胆管梗阻，但并不立即导致胆管扩张，如早期胰腺癌、原发性硬化性胆管炎(PSC)、伴有肝硬化的胆道梗阻、近端胆道结石、壶腹部细胞癌。因此，临床怀疑肝外胆管梗阻时应在起病后10-14天复查B超。无症状的总胆管结石，特别是老年患者，B超探查阳性率仅50%。PSC患者的胆管壁可能增厚。
2．肝内胆汁淤积 如病史提示肝内胆汁淤积、但无胆管扩张，建议行肝活检，同时应作特异性血清学检查，如线粒体抗体。肝活检可能发现毛细胆管胆汁淤积，表现为毛细胆管充满胆汁而扩张。胆管病变引起的胆汁淤积可出现肝细胞羽毛样变性，但无其他胆汁淤积的病理变化。
(二)伴胆管扩张的胆汁淤积
如果B超提示胆管扩张，应针对可能的原因进一步检查，如磁共振胆管造影(MRC)或逆行胰胆管造影(ERCP)；在胃十二指肠术后等特殊情况下，可行经皮经肝胆道造影；小儿胆管闭锁与新生儿肝炎鉴别困难，可行HIDA扫描。
四、肝内胆汁淤积的病因
(一) 细胞内肝内胆汁淤积
引起细胞内肝内胆汁淤积的原因多是急性的，如全肠道外营养(TPN)、酒精、败血症、药物中毒。全肠道外营养可抑制胆酸在肝脏内重摄取；酒精可损害线粒体功能；败血症和某些药物一样，可通过影响细胞内和毛细胆管机制引起胆汁淤积。先天性锌代谢缺陷的儿童可引起进展性肝内胆汁淤积，需要行肝移植治疗。
(二) 毛细胆管肝内胆汁淤积
引起毛细胆管肝内胆汁淤积最常见的原因是药物，但和肝细胞性药物反应不同可持续数月。败血症也可引起严重胆汁淤积，可在感染控制后仍持续数月。某些少见的先天性病变，如胆酸合成缺陷、肌动蛋白和肌凝蛋白功能改变、毛细胆管转运蛋白缺陷。毛细胆管转运蛋白缺陷可引起1、2、3型进展性家族性肝内胆汁淤积。
(三)胆管消失综合征(Vanishing Bile Duct Syndrome)
1．先天性 患Alagille综合征和无症状性胆管消失的儿童存活到成年不少见，囊性纤维化儿童也是一样。囊性纤维化胆管病常为局灶性、但可引起胆汁性肝硬化。3型进展性家族性肝内胆汁淤积(MDR3缺乏)患儿表现为自童年起的进展性胆汁淤积，导致胆管损伤、小胆管增殖和肝衰竭。
2．感染性 巨细胞病毒感染是肝移植后最常见的感染因素，排异反应可能是导致胆管损伤的原因之一，但巨细胞病毒感染是否引起肝内胆管损伤并不确定。反复发作的胆源性败血症和胆道寄生虫病可导致大胆管损伤，但胆管炎发生时可合并小胆管损伤。
3．恶性病变 组织细胞增生征X是1种儿童少见肿瘤，可引起胆管损伤；成人胆管癌、淋巴瘤(与淋巴瘤肝内浸润无关)可引起小胆管损伤。
4．缺血性 早期肝移植术后肝动脉内血栓形成可引起急性大、小胆管损伤，并继发肝外胆管狭窄，导致类似原发性硬化性胆管炎的改变。对肝动脉及其分支的任何损伤可导致缺血性胆管狭窄。肝动脉炎也与胆管消失综合征有关。
5．免疫性 引起胆管消失综合征的免疫因素包括原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、移植物抗宿主反应(GVH)、排异反应、良性淋巴肉芽肿病(sarcoidosis)，所有这些因素都可引起小叶内和小叶间胆管损伤。PBC引起的胆管损伤常同时伴有汇管区明显的慢性炎性细胞浸润，而PSC则很少伴有炎性反应，胆管周围有明显纤维化，但典型的洋葱样皮肤损害少见。当发现其他器官有移植物抗宿主反应证据，如皮肤、胃肠损害时、GVH可以诊断。慢性GVH常不伴有其他排异反应的表现，肝活检是唯一确诊手段。良性淋巴肉芽肿病是肉芽肿在肝脏内非特异性浸润的结果，有时肉芽肿在汇管区浸润可导致胆管损害，类似PBC形成的病变。
6．药物 药物可诱导胆汁淤积性肝炎，常伴有黄疸，同时伴有ALP和GGT升高。大多数药物性胆汁淤积不是进展性的。
7．中毒性 棘球蚴囊硬化剂治疗时不慎外漏而引起大胆管损伤；动脉注射5-FU可能引起大胆管坏死。
8．特发性 有些胆管缺乏病人无明显原因，可能与遗传因素有关。肝内胆汁淤积常依赖肝活检确诊，但对确诊胆管消失综合征的肝活检标本有较高要求，即肝活检标本要足够大，至少应包括10-20个汇管区，并有50%以上的胆管消失。有的肝组织学报告对胆管几乎不作任何评价，因而常导致VBDS漏诊。常见明显的肝细胞和毛细胆管病变。
五、肝内胆汁淤积的治疗
(一) 对症治疗
瘙痒的原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关。消胆胺（考来烯胺散）是一种阴离子交换树脂，对控制瘙痒有良好疗效，是一线治疗药物。消胆胺（考来烯胺散）可阻断胆汁酸的肠肝循环，从而降低血清胆汁酸水平。但消胆胺（考来烯胺散）的结合能力是非特异性的，许多药物也能与消胆胺（考来烯胺散）结合，因此服用消胆胺（考来烯胺散）后至少间隔2-4h才能服用其他药物。消胆胺（考来烯胺散）有异味，可引起消化道症状，如便秘、腹涨，因而耐受性差。利福平是酶诱导剂，属二线治疗药物。利福平缓解瘙痒的确切机制尚未阐明，但可能是通过诱导肝细胞内的酶发挥作用。利福平150mg 2/d，可在6周内使50%患者的瘙痒消失。使用利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片受体拮抗剂，如纳美芬、纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效。这类药应先小剂量使用，以免引起类似麻醉药的戒断作用，可逐渐提高剂量。疲劳也可缓解，但可能出现失眠。因为难以确定最有效、同时副作用最小的药物剂量，因此这类药物只能作为治疗瘙痒的三线药物。
(二)预防性治疗
1．骨质疏松症 慢性胆汁淤积疾病如PBC、PSC可加重骨质疏松症。某些胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重。PBC患者发生骨质疏松症者比正常人群高4倍。这些病人应从乳制品或钙剂中补充钙，1500mg/d，可同时补充维生素D 400-1000 IU/d。1项回顾性研究结果提示，激素替代疗法对慢性胆汁淤积病人不仅是安全的，而且骨密度增高。另有2项研究提示，二磷酸盐治疗PBC患者有益。其中1项研究中，强的松联合etridonate治疗PBC患者1年比单用强的松治疗更能稳定骨密度。另1项比较etridonate和氟化物的研究，也证实etridonate能稳定PBC患者的骨密度。但是，最近1项随机对照研究提示，etridonate对预防PBC患者骨质疏松症无效。得出这种矛盾结论的原因可能是因为这3项研究的样本数都较小，不足于对任何药物的疗效作出科学评价。而且，etridonate治疗2年对骨密度的影响不到5%。真正得出有意义的结论，或者说，减少骨折率需要有数百例患者入组。现在已有更新、更强有效的二磷酸盐制剂。
2．门脉高压 PBC、PSC等病程早期可能出现门脉高压，表现为窦前门脉高压。因此，这些患者静脉曲张出血不一定提示必须肝移植治疗。当Mayo危险指数大于4时，应排除静脉曲张。如果发现有大的静脉曲张，建议使用β受体阻滞剂作为基本药物预防性治疗。
3．脂溶性维生素缺乏 儿童慢性胆汁淤积患者脂溶性维生素缺乏表现最明显。维生素D缺乏可引起佝偻病和骨质疏松症。儿童维生素E缺乏可引起神经损伤，但在成人少见。维生素A缺乏常为亚临床性，但可能和夜盲症有关。口服补充脂溶性维生素即可，儿童食物中补充中链甘油三酯对维持正常生长非常重要。当黄疸加深时因脂肪吸收障碍可出现脂肪泻。PSC患者由于胰腺功能不全继发脂肪泻，需补充胰酶。
(三)慢性胆汁淤积的特异性治疗
可根据不同病因对胆汁淤积进行特异性治疗，如移植物抗宿主反应或肝移植排异反应可使用激素或其他免疫抑制治疗。熊去氧胆酸对胆汁淤积有多方面的特异性治疗作用。熊去氧胆酸是一种亲水的二羟基胆酸，能作用于细胞核上的胆酸靶受体FXR/BAR，提高细胞内和毛细胆管对亲水胆酸的转运能力。毛细胆管膜上还有输出泵Mrp2，熊去氧胆酸可结合Mrp2、上调其功能，增强胆红素的分泌，使黄疸降低。熊去氧胆酸还可作用肌动蛋白/肌凝蛋白的微丝，促使毛细胆管运动，推动胆汁向瓦特壶腹部运动。此外，熊去氧胆酸还可减少诱导肝细胞凋亡的疏水胆酸，疏水胆酸还可诱导胆管上皮细胞凋亡，这是PBC胆管损伤的机制之一。熊去氧胆酸能减少caspase激活，也可通过抑制一氧化氮合成发挥抗氧化作用。长期使用熊去氧胆酸，13-15mg/kg，可改善肝脏化学合成功能，减少肝纤维化进展，降低PBC患者肝移植手术率。评价熊去氧胆酸对患者生存率的影响疗程不能少于2年，但疗程延长至4年，患者生存率提高。1项研究中，100例经影象学证实的PSC患者接受长达6年的治疗后未获益，但最近发现治疗剂量不够，熊去氧胆酸 20-30mg/d 能明显改善预后。儿童囊性纤维化病和TPN引起的胆汁淤积，以及3型进展性家族性肝内胆汁淤积经熊去氧胆酸治疗后好转。熊去氧胆酸治疗药物性胆汁淤积可使胆红素水平降低。熊去氧胆酸还可预防胆汁淤积肝病，如肝移植排异反应和移植物抗宿主反应。3项随机对照研究中有2项研究结果提示，肝移植后患者经熊去氧胆酸治疗后发生排异反应的数量未减少，但第3项研究中发生排异反应和感染的病人数都明显减少。在1项对干细胞移植病人的研究中，预防性熊去氧胆酸治疗可减少静脉栓塞，但不能预防移植物抗宿主反应。可能这项研究中的样本数较少，不能对移植物抗宿主反应进行准确评价。熊去氧胆酸几无毒性，严重黄疸患者使用时偶可引起胆汁淤积加重，长期使用引起头发稀疏。
小结
伴黄疸的胆汁淤积不难诊断，但无黄疸、无症状的患者，如无肝组织学证据，则可能漏诊。如果临床疑诊肝外胆汁淤积，则应进行胆管的检查，如无异常发现应密切随访。
胆汁淤积的症状常被忽视，瘙痒经药物治疗一般都有效，因此极少需要肝移植。目前尚无适当的方法预防由于长期胆汁淤积引起的骨质疏松症。
熊去氧胆酸具有增强肝内胆酸和胆红素转运作用，故对所有胆汁淤积病人都有效。 |
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编号 |
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| 15101 | 沁心青 | 考来烯胺散 | 南京厚生药业有限公司 | 5g:4g*12袋 | 盒 | 59 |