多靶点酪氨酸激酶抑制剂引领肝癌的治疗进入分子靶向治疗的新时期，促使晚期肝癌的治疗取得了突破性进展。

□南方医科大学南方医院肿瘤中心 罗荣城 陈逢生

原发性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PLC）是世界上常见的恶性肿瘤之一，居于恶性肿瘤的第5位，全球发病率已超过100 万 / 年。我国一直是世界范围内的PLC高发区，目前的发病人数约34.7万人，约占全球总发病人数的55%；死亡约32.3万人，约占全球总死亡人数的45%。在全球，PLC在恶性肿瘤死亡中仅次于胃癌和食管癌，而在我国仅次于肺癌，位居第二（Parkin DM，Bray F，Ferlay J，et al. 2005）。因其恶性度高、病情进展快，大部分PLC患者（>80%）就诊时已为晚期，不适合手术切除。即使可以手术切除的PLC，2年复发率也高达50%（Thomas MB，Zhu AX. 2005）。晚期PLC的治疗相当棘手，尚无标准治疗方案，预后差，传统化疗后平均的中位生存期仅为3～5个月。近年来，分子靶向治疗在晚期PLC的治疗取得了突破性进展，以索拉非尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂使晚期PLC治疗重见曙光，PLC的治疗由此进入了分子靶向治疗的新时代。本文针对PLC的分子靶向治疗的临床研究现状与前景作一综述。

索拉非尼

1.单药治疗

索拉非尼（sorafenib，多吉美）是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。其不但可以阻断Raf/MEK/ERK通路介导的信号传导，还可以抑制多种受体酪氨酸激酶，包括与促新生血管有关的血管内皮生长因子受体（VEGFR-2、VEGFR-3）、与血小板衍生生长因子受体β（PDGFR-β）、与肿瘤生长相关的干细胞因子受体（C-kit）以及与Fms样酪氨酸激酶3（Flt-3）等。因此索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，既能直接抑制肿瘤细胞增殖，又能通过抑制肿瘤血管新生，间接抑制肿瘤生长。

两项重要的国际多中心Ⅲ期临床研究为索拉非尼应用于肝癌的治疗提供了强有力的循证医学证据，分别是SHARP和Oriental研究。在2007年ASCO会议上Llovet等（Llovet J，Ricci S，Mazzaferroet V，et al. 2007）首次报告了索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅲ期临床试验SHARP研究的结果。该研究入组患者主要针对欧美国家，索拉非尼首次被证实在晚期HCC患者中应用可以延长患者的生存时间。索拉非尼组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别是10.7个月和7.9个月（P <0.001）。基于此研究，2007年11月19日美国食品药品监督管理局（FDA）批准索拉非尼用于无法手术切除的HCC患者。

Oriental研究则是另一项针对亚洲患者进行的随机对照、多中心Ⅲ期临床研究，目的是探讨索拉非尼对亚太区人群肝癌治疗的安全性和有效性，入组的主要是我国大陆和台湾地区、韩国的患者，2009年1月的Lancet Oncology上发表了该研究结果（Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al. 2009）。该研究结果显示：与安慰剂组相比，索拉非尼能显著改善患者的OS（6.5个月 vs. 4.2个月），风险比（HR）是0.68（95% CI为0.50～0.93，P =0.014），延长了47%；中位至影像学进展时间（TTP）亦延长1倍（2.8个月 vs. 1.4个月），HR是0.57（95% CI为0.42～0.79，P <0.001），疾病控制率（DCR）也有提高（35% vs. 16%），但两组的症状进展时间（TTSP）并无显著差异。Oriental研究与SHARP研究结果的高度一致性，证实了索拉非尼对不同人种和不同地域的HCC患者治疗具安全性和有效性。

多位学者均对SHARP研究和Oriental研究进行了亚组分析。2008年第44届ASCO年会上，SHARP研究课题组进一步报告了亚组分析的结果（Raoul J，Santoro A，Beaugrand M，et al. 2008；Sherman M，Mazzaferro V，Amador ID，et al. 2008）：不管患者的基线ECOG PS状况如何，晚期HCC患者是否存在有无大血管侵犯（MVI）和（或）肝外播散（EHS）以及患者既往接受过何种治疗，均可通过索拉非尼治疗获益更多；对因酒精性肝病引起肝癌的患者进行了亚组分析，索拉非尼组仍显示出了能够改善TTP和OS的趋势。在2009年ASCO年会上，公布了Oriental研究进一步的亚组分析结果：不论患者是否合并HBV感染、基线时的肝功能和甲胎蛋白状况、既往治疗情况以及基线时是否有肺部或淋巴结转移，索拉非尼治疗同样安全有效（Qin SK，Yang TS，Tak WY，et al. 2009）。

基于上述两项Ⅲ期研究数据，Bruix等（Bruix J，Cheng A，Kang Y，et al. 2009）进行汇总分析发现，从患者ECOG PS评分、合并肺转移以及肿瘤侵袭个数来看，亚太地区患者疾病分期往往更差，但试验结果与SHARP研究相似。该结果更证实了索拉非尼治疗组较安慰剂组有更好的生存期，不仅适用于欧美人群，对亚太人群同样安全有效。两项高度一致的研究结果证实了索拉非尼在不同人种和不同地域的HCC患者治疗中均显示临床获益。

为了进一步了解索拉非尼的适用范围，有研究发现，索拉非尼亦可用于肝细胞癌肝移植后的患者（Feun LG，Levi D，Moon J，et al.2009）。该研究显示，肝细胞肝移植患者接受索拉非尼治疗，其缓解率(RR)及TTP均与SHARP研究相似，但毒副反应用较先前研究重，分析原因，考虑与肝移植患者注射抗排斥药物影响索拉非尼药代动力学相关。因此推荐较小的起始用药剂量，并根据患者副反应情况再适当增加药物剂量。

2.联合用药

索拉非尼单用不仅有效，而且安全耐受性好，因此很多学者尝试联合其它药物以期更大临床获益。2006年，Richly等（Richly H，Henning BF，Kupsch P，et al. 2006）报告了一项索拉非尼与阿霉素（ADM）联合用药治疗晚期肿瘤患者的Ⅰ期临床研究，初步显示出两药联合是安全有效的。在2009年，该作者公布了进一步的I期研究结果（Richly HSchultheis B，Adamietz IA，et al. 2009），发现索拉非尼与阿霉素联用时，可能需要适当减低ADM的剂量强度；在16例可评估的患者中，DCR为69%，提示联合治疗可能较单药治疗更有效。

Shen（Shen Y，Hsu C，Hsu C，Lin Z，et al. 2009）等报道了一项索拉非尼联合优福定（UFT）治疗亚洲患者的Ⅱ期临床研究，入组者为未经系统治疗的组织学或细胞学确诊的无法手术切除或转移的HCC患者。共入组57例，3例（6%）部分缓解（PR），27例（51%）疾病稳定（SD）。中位无进展生存期（PFS）和OS分别是3.7个月（95% CI为1.9～5.5）和7.4个月（95% CI为3.4～11.4）。副作用大都为轻中度。作者得出的结论是UFT联合索拉非尼治疗晚期HCC或许能增强索拉非尼的疗效，并且毒副反应并不比单用索拉非尼多。

Petrini等（Petrini I，Lencioni M，Ricasoli M，et al. 2009）报道了另一项索拉非尼联合5-FU（持续滴注）治疗晚期HCC的初步研究结果。索拉非尼400 mg bid，5-FU 200 mg·m- 2·d-1，d1-14，3周重复。入组38名患者，1例PR，45%的患者出现SD（中位生存9.6个月）。中位TTP和OS分别为7.6个月（95% CI为5.3～9.9）和12.2个月（95% CI为4.45～19.8）。初步结果显示出了令人鼓舞的DCR、TTP和OS。索拉非尼联合5-FU是可以耐受的，毒副反应是可以预测并控制的。

舒尼替尼

舒尼替尼（sunitinib，Sutent，索坦）也是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体抑制剂，靶向作用于PDGFR-α，PDGFR-β，VEGFR1～3，KIT，FLT3、集落刺激因子受体1型（CSF-1R）和RET，从而阻断了信号传导，抑制肿瘤细胞分裂和生长。

近几年有几项Ⅱ期临床研究（Faivre SJ，Raymond E，Dou IJ，et al. 2007；Zhu AX，Sahani DV，Ditomaso E，et al. 2008；Hoda D，Catherine C，Strosberg J，et al. 2008）提示舒尼替尼对于晚期肝癌具有一定有效性。2009年，Koeberle等（Koeberle D，Montemurro M，Samaras P，et al. 2009）在ASCO年会上报道了一项多中心Ⅱ期临床研究，入组的患者包括无法手术切除或者转移性的HCC，具有可测量病灶，先前未接受过系统抗肿瘤治疗，肝功能Child-Pugh A/B级的患者。舒尼替尼持续给药37.5 mg/d，直到疾病进展（PD）或出现不可耐受的不良反应。10个中心共入组了45例HCC患者，12周时有15例（33%）患者依然存活并且病情没有进展；1例（2.2%）CR和18例（40%）的SD，中位PFS，TTP和OS分别为2.8个月，3.2个月和9.3个月；3～4级不良反应少见。研究认为37.5 mg/d的持续给药方式可行性好，对肝功能影响小，有一定的抗肿瘤活性。

Brivanib

Brivanib（BM S2582664）也是一种选择性的多激酶抑制剂，可同时阻断VEGFR-2和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1受体酪氨酸激酶的活化，抑制VEGF和FGF信号传导途径，从而具有抑制肿瘤细胞生长和新生血管形成的双重作用。

在2009年的ASCO年会上报道了Brivanib作为一线或二线治疗肝细胞癌的研究（Raoul JL，Finn RS，Kang YK，et al. 2009），该研究的目的主要是探讨Brivanib治疗不能手术治疗的、局部晚期或者转移的肝细胞癌的安全性和有效性。患者接受Brivanib 800 mg，每天1次，研究终点包括OS、PFS、TTP、客观反应率（ORR）和DCR。总共96名患者入组，分为两组。第一组入组患者先前未行任何系统全身治疗（55例），中位OS为10个月，最常见3～4级不良反应是疲乏（16%）、AST升高（19%）和低钠血症（41%），其中24名患者死亡，均为非治疗相关性死亡；49%患者的AFP下降超过50%；5例达PR，DCR为47%，TTP为2.8个月（95% CI为1.4～3.9）。第二组是接受过至少一个抗血管生成药物的治疗的患者（38例），其中38例为索拉非尼治疗失败后，3例为沙利度胺治疗失败后；主要的3～4级不良反应是高血压（7.3%）、腹泻（4.9%）和头痛（4.9%）；43%患者的AFP下降超过50%；2例达PR，DCR为53%，TTP为2.0个月（95% CI为1.4～5.0）。该研究提示，Brivanib无论作为一线还是二线治疗肝细胞癌都显示出了安全性和有效性。研究还发现，血清Ⅳ型胶原的下降和较长的PFS和OS相关，提示血清Ⅳ型胶原可能是Brivanib治疗有效的一个生物标志物。

基于该项令人鼓舞的Ⅱ期临床研究结果，两项关于Brivanib治疗肝癌的Ⅲ期研究准备进行。其中一项是和索拉非尼“头对头”比较一线治疗晚期HCC患者；另一项是和安慰剂对照二线治疗索拉非尼治疗失败或不能耐受索拉非尼治疗的肝癌患者，主要观察终点是OS，次要观察终点包括PFS、TTP和安全性。Brivanib初步研究的安全性和有效性，或许其能成为继索拉非尼后肝癌治疗的另一个选择。

ABT-869

ABT-869是一种作用于VEGF和PDGF家族的受体酪氨酸激酶抑制剂，通过抗肿瘤新生血管生成而抑制肿瘤细胞的生长。Toh等在2009年的ASCO年会上报道了一项关于ABT-869治疗HCC的Ⅱ期研究结果（Toh H，Chen P，Carrb I，et al. 2009）。该研究是一项开放性多中心的Ⅱ期临床研究，主要的研究终点是第16周的PFS，次要的研究终点包括ORR、TTP、PFS和OS。ABT-869用法是0.25 mg/ kg，每天1次，口服（肝功能Child A级患者是qd，Child B级则是隔日1次）至PD或出现不可耐受的不良反应；入组了44例患者，中位分析时有34例可供统计，其中Child A级28例，Child B级6例，73.5%的患者既往未接受过系统治疗。在可评估的19例肝功能Child A级患者中，第16周的PFS为42.1%（8例）。23例Child A级患者可评价ORR为8.7%，而在2例Child B级患者中为0。可供分析的34例患者的中位TTP，PFS和OS分别为112 d，112 d和295 d；最常见3～4级不良反应是高血压（41%）、疲乏（47%）、腹泻（38%）、皮疹（35%）、蛋白尿（24%）、呕吐（24%）、咳嗽（24%）和外周性水肿（24%）。但大多数副反应为轻中度，减量或停药后可以缓解。该中位分析结果显示了ABT-869对HCC的安全性和有效性。

Perifosine

Perifosine是一种新型的口服的具有多重信号传导通路阻断作用的多靶点抑制剂，其靶点包括Akt、MAPK和JNK。今年ASCO年会上报道一项Perifosine治疗多种肿瘤的Ⅱ期临床试验（Campos LT，Nemunaitis J，Stephenson J，et al. 2009），共入组558例患者，50 mg/100 mg（每天1次）或者900 mg/1 200 mg（每周1次）两种服药方法。其中有42例HCC患者，先前最多可接受过3次全身治疗。1例患者PR，15例SD超过12周，总DCR为50%。中位TTP 14周（2～86周）。每日1次口服耐受性较好，每周1次大剂量口服毒性较大。最常见的1～2级副反应主要为胃肠道相关反应及疲乏。3～4级药物相关副反应主要包括腹痛（12%）、转氨酶升高（10%）和疲乏（10%）。因此，Perifosine每日疗法耐受性良好，延长的TTP显示出该药在晚期HCC患者的临床获益。Perifosine联合索拉非尼的的临床研究目前也正在进行。

小结与展望

PLC是危害人类健康的主要肿瘤之一，具有病程短、死亡率高的特点，长期以来PLC的治疗一直停滞不前，缺乏有效的治疗晚期PLC的药物。近年来，肿瘤的分子靶向治疗进展迅速，个别药物临床试验取得了突破性进展。在PLC的分子靶向治疗方面，多激酶抑制剂索拉非尼占据主角地位。索拉非尼作为一种新型多靶点的抗肿瘤药物，具有直接抑制肿瘤生长、阻断肿瘤新生血管形成的双重抗肿瘤作用。索拉非尼的两项重要的研究SHARP和Oriental研究虽然针对不同人种和不同地域，但却得到了高度一致的结果，是目前HCC临床研究中循证级别最高的治疗依据。两项研究使索拉非尼成为第一个能改善晚期HCC生存的药物，目前已在全球70多个国家成功应用。索拉非尼在HCC的成功应用使人们的焦点集中在了多激酶、多靶点抑制剂的应用上面，寻求晚期HCC治疗的更多药物选择。其它多靶点药物如Brivanib或舒尼替尼在PLC中的应用也初见端倪，几项Ⅱ期临床研究均显示出两药的安全性和一定的疗效，Ⅲ期临床也正在或即将开展。而关于其它药物如ABT-869、拉帕替尼和Perifosine虽大都是Ⅱ期或小规模的临床试验，但也初步显示疗效，我们期待更进一步的临床研究。

虽然索拉非尼在晚期HCC的治疗取得了突破性的进展，但分子靶向治疗在PLC中的应用仍存在很多问题需要我们进一步探讨：1.分子靶向药物的评价体系有待进一步探讨。索拉非尼治疗是以疾病稳定为主要表现，长期疗效则表现为总生存时间的延长，所以在用药后可能没有明显的肿瘤大小改变。RECIST标准作为一种抗癌新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的疗效评价手段已被广泛采纳。但RECIST标准并不一定适合用于靶向治疗药物疗效的评估。根据靶向药物的特点，对其疗效的评估以“肿瘤稳定”和“延迟进展”为目标更有意义，以生存时间延长为基础的评估标准或许更合适。因此，我们也期待着针对靶向药物疗效评估的规范化标准早日出台；2.如何提高分子靶向治疗的疗效也是近年研究的热点。如分子靶向治疗药物间的联合（如多激酶抑制剂索拉非尼联合抗血管形成药物或EGFR抑制剂）、分子靶向药物与细胞毒化疗药物的联合（吉西他滨、奥沙利铂、卡培他滨或UFT）、分子靶向药物与经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗联合、放射免疫靶向治疗等。通过规范的临床试验寻求治疗晚期PLC最佳方案。已有部分临床试验显示出联合用药的安全性及有效性，如贝伐单抗联合厄罗替尼、索拉非尼联合UFT或5-FU等研究；3.针对个体差异和遗传多态性的存在，就如目前已经在进行的许多研究一样，应该积极寻找可以预测不同分子靶向药物疗效的分子生物学标志物。而不是盲目的、泛泛的选择分子靶向药物，应找准靶点、选对患者，对特定的肿瘤患者实施个体化治疗，力求以最小的代价获得最佳的治疗效果。

总之，索拉非尼已引领肝癌的治疗进入分子靶向治疗的新时代，分子靶向治疗已成为晚期肝癌最具潜力的治疗方法之一。在优化分子靶向药物的使用方法、治疗时机、评价体系及减少毒性反应等方面、在如何更好地将其与其他治疗手段结合，在改善生存质量和提高晚期肝癌的治疗疗效方面，仍需要更进一步的临床研究探索。

索拉非尼已引领肝癌的治疗进入分子靶向治疗的新时代，分子靶向治疗已成为晚期肝癌最具潜力的治疗方法之一。

奥沙利铂+口服卡培他滨三周方案一线治疗老年中晚期胃癌效果佳
Dong Ning-ning, Jiang Wan-rong, Li, Hui-qing.Liu, et al.
最近发表在AJCO中的一项研究评价了奥沙利铂+口服卡培他滨(XELOX)作为一线方案治疗老年中晚期胃癌（AGC）的疗效及安全性。
入组者为44例此前未经治疗的AGC患者，年龄≥70岁。接受奥沙利铂130 mg/m2（2 h，iv.gtt，d1）+卡培他滨1 000 mg/m2（bid，po，d1-14），每3周重复。

所有患者均可评价毒性反应，41例患者对药物有反应。中位年龄为75岁（70～83）。总共治疗215个XELOX周期。根据实体瘤的反应评价标准，反应率为51.2%（95% CI为35.9%～66.5%），其中2例完全反应，19例部分反应，11例疾病稳定，9例疾病进展。在9.5个月的中位随访期内，中位至疾病进展时间和总生存期分别为5.6个月（95% CI为4.6～6.6）和9.8个月（95% CI为7.4～12.2）。毒性总体比较轻微，3～4级不良反应包括：中性粒细胞减少症（6例，13.6%），腹泻（6例，13.6%），血小板减少症（5例，11.4%），手足综合征（4例，9.1%），恶心和呕吐（2例，4.5%）和贫血（1例，2.3%）。2例因中性粒细胞减少引起发热。无治疗相关性死亡。

对于老年AGC的患者来说，XELOX作为一线化疗方案有效且可耐受，鉴于给药的简便性，目前该方案是一种较好的治疗选择。

AJCO，2009，32(6): 559-563.
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